HEPATITIS CRONICA C
HEPATITIS AUTOINMUNE
PATOLOGIA MEDICA I
Curso 2010-11
Antonio Poyato González
Unidad de Hepatología y Trasplante Hepático
HEPATITIS CRONICA C
VHC
•
•
•
•
•
Virus de la familia Flaviviridae (Pestivirus, Flavivirus y Hepacivirus)
Pequeño tamaño (30-60 nm)
Genoma de cadena única ARN
Nucleocápside y envoltura lipídica
Codifica una poliproteína de 3.000 AA
• Proteínas estructurales
• Proteína del core
• Glucoproteínas E1 y E2
• Proteínas no estructurales
• Acciones: proteasa, helicasa y polimerasa
• Heterogeneidad genética (hasta el 35% de la secuencia de nucleótidos)
• Genotipos 1-6 (diferente distribución geográfica)
• Subtipos (a, b, c, etc)
Serologic Pattern of Acute HCV Infection
with Progression to Chronic Infection
antiAc-VHC
HCV
Symptoms +/-
Titer
HCV RNA
ALT
ALT
Normal
0
1
2
3
4
Months
5
6
1
2 3
Years
Time after Exposure
4
Magnitud del problema
•
•
•
•
Casi 4 millones de personas infectadas en EEUU
Aproximadamente 35.000 nuevos casos al año
85% de los casos nuevos se hacen crónicos
Causa importante de :
▫
▫
▫
▫
Enfermedad hepática crónica
Cirrosis
Cáncer hepático
Trasplante hepático
Historia natural
Acute HCV
Chronic HCV
85% (85%)
Stable
80% (68%)
20 años
Resolved
15% (15%)
Cirrhosis
20% (17%)
Slowly
progressive
75% (13%)
HCC
Liver failure
25% (4%)
Progresión de la fibrosis
•
•
•
•
•
Edad avanzada
Sexo masculino
Consumo de alcohol
Virus B
VIH
Diagnóstico
• Ac-VHC (+)
• ELISA (3ª generación )
• Ags. de nucleocápside, NS3/NS4, NS5
• Positividad en la 4ª semana (80%)
• Biopsia hepática
• Fibroscan
• Carga viral
• Genotipo
• Excluir enfermedad autoinmune
Indicación de tratamiento
• ARN-VHC (+)
• ALT elevada
• Considerar tratamiento con ALT normal
• Biopsia hepática no obligada (fibroscan)
Portal
26%
No
fibrosis
23%
Normal ALT
Bridging
6%
Cirrhosis
6%
Mild
39%
Bridging
13%
Portal
20%
Cirrhosis
18%
Elevated ALT
No
fibrosis
16%
Mild
33%
Shiffman ML, et al. J Infect Dis 2000
Objetivos de la terapia antiviral
• Normalización ALT
• Negatividad ARN-VHC
• Mejoría lesión histológica
▫ Cambios inflamatorios
▫ Fibrosis
• Prevención hepatocarcinoma
Factores negativos de respuesta antiviral
Virus
Paciente
Tratamiento
• Genotipo 1
• Edad / Sexo
• Bajas dosis
• Elevada carga
viral basal
• Fibrosis/Cirrosis
• Corta duración
• Afro-americanos
• No adherencia
• Obesidad
• Otros factores (alcohol)
• Cinética viral
• Esteatosis
• Genes relacionados
con la respuesta a IFN
Tratamiento actual de la hepatitis C
Recomendaciones
• Interferón alfa pegilado
▫ 2b: 1.5 µgr/kg semanal/sc
▫ 2a: 180 µgr semanal/sc
• Genotipos 1-4:
▫ 48 semanas
▫ 1-1.2 gr de ribavirina (75 kg de peso)
• Genotipos 2-3:
▫ 24 semanas
▫ 800 mg de ribavirina
Respuesta antiviral
• Tasa de respuestas:
▫ 50-60%: genotipo 1 y 4
▫ 80%: genotipos 2 y 3
• Respuesta virológica precoz: ARN (-) o descenso
≥ 2 logaritmos en 3er mes
• Continuar tratamiento
• Respuesta virológica rápida (4 semanas)
Respuesta antiviral
Tipos de respuesta viral
• Sostenida:
• ALT normal y ARN-VHC negativo (6º mes post-tto)
• Recidiva post-tratamiento
• No respuesta
Progresión de la fibrosis
F Metavir
C
NR
R
10
Sobesky et al. Gastroenterology 1999
20
30
Años
Incidencia CHC e IFN
% CHC
No IFN
IFN
Años
Ikeda, Hepatology 1999
Efectos secundarios PegIFN y RBV
Frecuentes
(>5% pacientes)
Infrecuentes
(1-5% pacientes)
Raros
(<1% pacientes)
Cansancio, fiebre, cefalea, mialgias, artralgias, náuseas, pérdida de
apetito, molestias abdominales, diarrea
Ansiedad, depresión, irritabilidad, insomnio, pérdida de memoria y de
concentración
Pérdida de cabello, rash, fotosensibilidad, prurito, taponamiento nasal
Trombocitopenia, anemia hemolítica, neutropenia
Eritema y dolor en los lugares de inyección
Depresión y ansiedad
Recidiva alcohólica o en las drogas
Infecciones bacterianas graves
Inducción de autoanticuerpos
Psicosis aguda, ataques de pánico, convulsiones, confusión, coma, ideas
suicidas, hipoacusia, pérdida de visión, hemorragias retinianas,
neuropatías
Insuficiencia renal, cardiaca o pulmonar
Enfermedades autoinmunes (hipo e hipertiroidismo, celiaquía, PTT,
DM1), IAM, ACVA, angina de pecho
Nuevos tratamientos
• Análogos de la ribavirina
▫ Taribavirina, viramidina
• Inhibidores de la proteasa
▫ Boceprevir
▫ Telaprevir
•
•
•
•
•
Inhibidores de la polimerasa
Inmunomoduladores
Agentes basados en ácidos nucleicos
Antifibróticos
Vacunas
Enfermedad extrahepática
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Crioglobulinemia mixta esencial
Glomerulonefritis membrano-proliferativa
Pofiria cutánea tarda
Liquen plano
Vasculitis leucocitoclástica
Linfoma no Hodgkin
Úlcera corneal de Mooren
Tiroiditis autoinmune
Síndrome de Sjögren
Diabetes mellitus tipo 2
• La infección por VHC promueve la resistencia a la
insulina (esteatosis, fibrosis, resistencia al interferón)
Prevalencia de diabetes tipo 2 en
pacientes VHC
Resistencia a la insulina y RVS
Romero-Gómez et al. Gastroenterology 2005
HEPATITIS AUTOINMUNE
Hepatitis autoinmune
Diagnóstico
•
•
•
•
•
•
•
Más frecuente en mujeres jóvenes
Hipertransaminasemia
Hipergammaglobulinemia (IgG)
Autoanticuerpos positivos
Asociado a HLA-A1, B8, DR3, DR4, DR52a, DW3
Biopsia hepática
Evolución a cirrosis
Hepatitis autoinmune
Histología
Hepatitis portal-periportal (hepatitis de interfase), infiltrado
linfoplasmocitario, necrosis en puentes, rosetas, proliferación ductal
No son hallazgos específicos
Esencial para el diagnóstico y evaluar la severidad
Sistema de puntuación para el
diagnóstico de HAI atípica
• Parámetros clínicos
▫ Sexo femenino, fármacos, alcohol, otras enfermedades
autoinmunes
• Parámetros bioquímicos
▫ FA/ALT, hipergammaglobulina (IgG)
• Parámetros inmunológicos y virológicos
▫
▫
▫
▫
ANA, SMA, anti-LKM1 (>1:80)
AMA
Otros autoanticuerpos
Marcadores de hepatitis viral
• Biopsia hepática compatible
• Respuesta a corticoides
Sensibilidad 97-100%
Especificidad 66-92%
International Autoimmune Hepatitis Group. J Hepatol 1999
Criterios simplificados para el
diagnóstico de HAI atípica
International Autoimmune Hepatitis Group. Hepatology 2008
Hepatitis autoinmune
Tipos
• Tipo 1 (80%): AML (+), ANA (+)
▫ Afecta a todos los grupos de edad
▫ Se asocia con HLA DR3 y DR4
 Más jóvenes, peor respuesta al tto y más necesidad de TxH (DR3)
 Más edad, asocian otras enfs. autoinmunes, mejor respuesta al tto (DR4)
• Tipo 2 (3-5%): LKM (+)
▫ La mayoría se presenta en la infancia
▫ Se asocia con HLA DR7
▫ Más frecuente en Europa
▫ No tiene peor pronóstico que el tipo 1
• Tipo 3: SLA (+)
▫ No aceptada por todos los grupos (tipo 1)
• Seronegativa (10-20%)
Hepatitis autoinmune
Presentación clínica
• Asintomática
• Síntomas inespecíficos (fatiga, náuseas,
artralgias, dolo abdominal, etc)
• Hepatitis aguda
• Hepatitis fulminante (raro)
• Proceso sistémico
Hepatitis autoinmune
Asociación a enfermedades autoinmunes









Tiroiditis autoinmune
Anemia perniciosa
Enfermedad de Graves
Crioglobulinemia
Colitis ulcerosa
Vasculitis
Artritis reumatoide
LES
Diabetes mellitus tipo 1
Indicaciones de Tratamiento
 ABSOLUTAS:
 AST ≥ 10 x N
 AST ≥ 5 x N y gammaglobulinas ≥ 2 x N
 Puentes de necrosis o necrosis multiacinar
 RELATIVAS:
 Síntomas (fatiga, artralgias, ictericia)
 AST y/o gammaglobulinas elevadas (menos de los criterios
anteriores)
 Hepatitis de interfase
 INDIVIDUALIZAR EL TRATAMIENTO EN OTRAS SITUACIONES
Hepatitis autoinmune
Tratamiento
• Esteroides:
▫ 60-80 mg/día (fase aguda)
▫ 5-10 mg/día (mantenimiento)
• Azatioprina: 50 mg/día
• Respuesta: 60-80%
▫ Rara vez se alcanza en menos de 12 meses
▫ La probabilidad de remisión disminuye después de 2
años de tratamiento
▫ La mejoría histológica se produce 3-6 meses después
de la clínica-analítica
Régimen de tratamiento
Monoterapia
Combinación
Prednisona
Prednisona
Azatioprina
Semana 1
60
30
50
Semana 2
40
20
50
Semana 3
30
15
50
Semana 4
30
15
50
Mantenimiento hasta
punto final
20
10
50
Razones de preferencia Citopenias, déficit de
TPMT, embarazo,
tumores, curso corto (≤ 6
meses)
Mujeres postmenopáusicas,
osteoporosis, diabetes,
obesidad, acné, labilidad
emocional, HTA
Retirada del tratamiento
 Intentar en todos los pacientes
 No hay un tiempo mínimo o máximo de duración del tto
 Duración superior a 4 años: 67% remisión sostenida
 Duración 1-2 años: 10% remisión sostenida
 Preferible, aunque no esencial, una biopsia hepática
previa a la retirada del tratamiento
 Un año después de normalizar las transaminasas
 Hallazgo de hepatitis de interfase: 100% recidiva
 Retirada de corticoides de forma gradual (6 semanas)
 Controles analíticos frecuentes
Recaída tras retirar el tratamiento
 Ocurre en un 20-100%
 Los que recaen tienen más probabilidad
de progresión a cirrosis, desarrollar VE y
morir por fallo hepático
 Dos estrategias:
 Corticoides indefinidos en monoterapia
 Opción preferible para los tratados con esteroides en monoterapia
 Adecuado control en el 87%
 Azatioprina en monoterapia indefinida
 Aumentar a 2 mg/kg y reducir esteroides hasta su retirada
 Control adecuado en el 87%
 Intentar retirada tras 5 años: 13% de remisión sostenida
Hepatitis autoinmune
Alternativas de tratamiento
•
•
•
•
Budesonida
Ciclosporina
Tacrolimus
Mofetil micofenolato
Trasplante hepático
RETH. Novena Memoria de Resultados. 1984-2006
Virus de la Hepatitis C
Variación Genética IL28B
Ge D et al. Nature 2009; 461:399-401
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