CENTRO DE INVESTIGACION MARBELLA
Desarrollo y Selección de la Terapia
Biológica en Reumatología
Dr. Generoso Guerra B. FACP, FACR
Centro de Investigación Marbella
Panamá
Disclosure
• Comité consejero
– Roche
– Janssen
• Ensayos clínicos
– Roche
– Pfizer
– MSD
– Novartis
Historia de la Inmunidad
430 a.c. Tucídides, La Guerra del Peloponeso
• ‘‘ y los que habían sobrevivido a la
enfermedad mostraron más
compasión hacia los muertos y los
enfermos, ya que la conocían bien y
ahora se sentían seguros. Porque una
segunda vez no la sufría nadie, al
menos no como para morir”
Padre de la Inmunología
Louis Pasteur
• Desarrolló el concepto y
término de la vacuna
• Descubridor de la
propiedad de los
enantiómeros
• Técnica de la
pasteurización
• Historia de Joseph
Meister, vacuna contra
la rabia.
Mecanismo de la Inmunidad
Premio Nobel de Medicina 1901
EMIL von BEHRING
Shibasaburo Kitasato
• Co-descubridor con
Emil von Behring del
suero antitoxina contra
la difteria, tétano y
ántrax
• Co-descubridor con
Alexander Yersin del
agente causante de la
peste bubónica
Concepto de Anticuerpo
Paul Ehrlich, Premio Nobel de Medicina 1908
Concepto del Anticuerpo
Paul Ehrlich
• “las células de la sangre expresan receptores
de cadena lateral que pueden reaccionar con
agentes infecciosos e inactivarlos, similar a
una llave y cerradura”
• “cuando 2 toxinas (abrina y ricina) se inyectan
a un animal de experimentación producen dos
antikorper diferentes” (anticuerpo)
Pioneros de la Biología Molecular:
Premios Nobel de Medicina 1962
Pioneros de la Biología Molecular
MAURICE
WILKINS
ROSALIND FRANKLIN
Foto 51
Descubrimiento de la Inmunoglobulina
Premio Nobel de Medicina 1972
Inmunoglobulina
Cadena pesada o H: g, a, m, d, e
Cadena ligera o L: k, l
H
C
CH3
CH2
H
C
CH3
CH2
Puente disulfuro
Descubridores de los anticuerpos monoclonales
Premio Nobel de Medicina 1984
Medical Research Council y Laboratorio Cavendish
Cambridge
En él realizaron su trabajo los premios Nobel: F. Sanger
(1958 y 1980); M. Perutz y J. Kendrew (1962); J. Watson y
F. Crick (1962); A. Klug (1982), C. Milstein y G. Köhler (1984),
J. Walker (1997); S. Brenner, R. Horvitz y J. Sulston (2002), y V.
Ramakrishnan (2009).
Descubrimiento de los anticuerpos
monoclonales
• Se inyecta un Antígeno
conocido al animal de
experimentación para
producir anticuerpos.
Luego se extraen las
células B del bazo.
Producción del anticuerpo monoclonal
PEG
HIBRIDOMA
Anticuerpo Monoclonal
¿Qué son los anticuerpos
monoclonales?
• Anticuerpos específicos contra un
determinado epítope y producido por un
único clon celular
• Concepto de la bala mágica de Paul Ehrlich,
premio Nobel de Medicina 1908
Reconocimiento de antígenos
• Procesamiento de antígenos
• Presentación del antígeno
• Restricción de CMH propio
– Célula T CD4+/CD8+ reconoce Ag
• Célula Th CD4+ es restringido
para CMH clase II
• Célula Tc CD8+ es restringido para
CMH clase I
Que debe saber un internista de la
terapia biológica
• Nomenclatura
• Diferencia entre anticuerpos murinos,
quiméricos, humanizados o 100% humanos
• Definición y funciones de las citoquinas
• Indicaciones: guías de tratamiento
• Efectos adversos más comunes
NOMENCLATURA DE LOS AGENTES
TERAPÉUTICOS
• ¨CEPT¨: SE REFIERE A LA FUSIÓN DEL
RECEPTOR A LA PORCIÓN Fc DE LA IgG1
• ¨MAB: INDICA ANTICUERPO MONOCLONAL
• ¨XIMAB¨: INDICA UN Ac QUIMÉRICO
• ¨ZUMAB¨: ES UN Ac HUMANIZADO
• ¨MUMAB¨: SE REFIERE A Ac HUMANO
Generación de Anticuerpos anti TNF
Humano Completo
3ro Humanizado
2da Quiméricos
Humano
(No Prot. Ratón)
1ra Murino
Adalimumab
5–10% Prot. Raton
Tocilizumab
25% Prot. Raton
100% Prot. Ratón
Infliximab
Adalimumab
Golimumab
(Adalimumab)
Regiones hipervariables (CDR) en el dominio
variable de las cadenas H y L en las Ig
N
1
30
50
60
L
C
H
93
N
35
C
87
Regiones Determinantes de
Complementariedad
LA QUIMERA
• Animal de la mitología griega
• Murió a manos de
Belerofonte, hijo de Poseidón, montado
en el Pegaso
Pioneros de la terapia biológica
(anti-TNF)
Marc Feldmann
Sir Ravinder Maini
Inicio de la terapia biológica
Primer estudio placebo controlado 1994
• Centocor desarrolla un anticuerpo monoclonal
contra TNF para tratar la sepsis sin éxito
• La compañía queda en situación precaria y
con mucho medicamento sin utilizar
• Ravinder Maini y Marc Feldmann convencen a
la empresa, con cierta dificultad, que les
permita utilizarlo en la artritis reumatoide
• Esta molécula, cA2, es el infliximab (Remicade)
Citoquinas: Definición
• Las citocinas (también denominadas citoquinas)
son proteínas que regulan la función de las
células que las producen u otros tipos celulares.
• Son los agentes responsables de la comunicación
intercelular, inducen la activación de receptores
específicos de membrana, funciones de
proliferación y diferenciación celular, quimiotaxis,
crecimiento y modulación de la secreción de
inmunoglobulinas.
Citoquinas: Respuestas fisiológicas
• Desarrollo de la
reacción inmunitaria
celular y humoral
• Inducción de la
respuesta inflamatoria
• Regulación de la
hematopoyesis
• Proliferación y
diferenciación celular
• Cicatrización de heridas
IL-1
Receptor soluble
TNF
TNF
Receptor TNF
Superficie celular
Desequilibrio de las Citoquinas en las
Articulaciones de los Pacientes con AR
TNFa
IL-1
IL-6
Pro-inflamatorio
Receptor TNF
soluble
Antagonista
IL-10 Receptor IL-1
Anti-inflamatorio
Feldmann M, et al. Cell. 1996;85:307-310.
¿Cuándo iniciar un agente biológico?
• Consenso común:
– Falla en alcanzar DAS28 < 3.2
– A pesar del uso tradicional de FAME tradicionales
• Guias de NICE (Inglaterra)
– anti-TNF como primera línea solamente
– Falla a FAME tradicionales, incluye MTX
– DAS28 >5.1
Decisión: factores a considerar
• Guías internacionales
– EULAR, ACR, nacionales, institucionales
• Experiencia del médico
• Actividad de la enfermedad
• Factores locales
– Disponibilidad, costos
• Otros: preferencia del paciente, acceso
venoso, antecedentes médicos, evolución de
la enfermedad, factores de mal pronostico
Tratamientos disponibles
• TERAPIA BIOLOGICA
– ANTI-TNF
•
•
•
•
•
INFLIXIMAB (REMICADE)
ETANERCEPT (ENBREL)
ADALIMUMAB (HUMIRA)
CERTOLIZUMAB (CIMZIA)
GOLIMUMAB (SIMPONI)
Síntesis y Acciones del TNFa
Macrófagos
o LT
activados
Receptor
TNFa
Inducción de
mediadores
Célula blanco
Mecanismos de Acción del TNFa
Macrófago
Citoquinas pro-inflamatorias
Quimiocinas
Moléculas adhesión
Endotelio
Hepatocitos
Sinoviocitos
Factor crecimiento endotelio
vascular (VEGF)
Reactantes fase aguda
Síntesis metaloproteinasas
Aumento
Inflamación
Aumento
infiltración celular
Aumento
angiogenesis
Aumento
PCR sérica
Degradación
cartílago articular
TRATAMIENTOS DISPONIBLES
• CÉLULAS B
– Rituximab ((MabThera)
• CELULAS T
– Abatacept (Orencia)
• INTERLEUCINA 6
– Tocilizumab (Actemra)
• INTERLEUCINA 1
– Anakinra (Kineret)
Rol Potencial de los LB en la
Inmunopatogenesis de la AR
 Secreción CQ proinflamatorias
 Presentación antígeno
 Activación LT
LB
LB
LB
Dendritas
IL-6
 Producción Auto Acs
y auto perpetuación
TNF-a
IL-10
Macrófago
Plasmat.
FR
TNF-a
FR
FR
FR
FR
Fijación C`
IL-1
IL-6
(Dörner & Burmester 2003; Edwards et al, 1999; Gause & Berek 2001; Shaw
et al, 2003; Takemura et al, 2001; Zhang & Bridges 1986)
Células
LT
TNF-a
IL-10
Inflamación sinovial
Pérdida cartílago
Inhibición de receptores de superficie celular de
Linfocitos B
Anti CD 20: Rituximab
•
•
•
Depleción LB x lisis celular mediada por
complemento
Apoptosis
Depleción de LB por citotoxicidad
celular mediada por anticuerpo
Célula plasmática madura no expresa CD20
•
CD 20
BL y S
antagonistas
BCR
B
baff
taci
Monoclonal quimérico murino (en
estudio humanizado)
CD 22
Inhibición de señales de la coestimulación de linfocitos T
• CD 28-CTLA4-B7
CTLA4 proteína superficie cél T se liga
CD80 / CD86 bloqueando interacción CD 28
ABATACEPT
CTLA4-IgG1
proteína fusión
Se une CD80 / CD86
Inhibe co-estimulación cél T
Resumen de los efectos de IL-6 en la
AR
Sistema inmune
• Célula B
• Célula T
Efectos locales
• Activación de Osteoclasto
• Reclutamiento y sobrevida de
neutrófilos
• Formación de Pannus
IL-6
Efectos sistémicos
• Producción de proteínas de fase
aguda
• Aumento de riesgo CV
• Anemia vía producción de hepcidina
• Osteoporosis
• Eje HPA – fatiga y humor
Transducción de la señal IL-6
IL-6
sIL-6R
IL-6R
Membrana Celular
gp130
Bloqueo de la señal de IL-6 por Tocilizumab (MRA)
MRA
IL-6
sIL-6R
IL-6R
Cell Membrane
gp130
Gracias por su atención
Puente Centenario
¿Existe evidencia de superioridad?
• No existe clara superioridad entre biológicos,
pese a que no existen estudios comparativos
con un número adecuado de pacientes
• Ligera tendencia del etanercept sobre los
otros anti-TNF en eficacia y seguridad, en
especial en infecciones oportunistas como la
tuberculosis
Donahue KE et al. Agency for Healthcare Research and Quality. April 2012.
www.effectivehealthcare.ahrq.gov/reports/final.cfm.
Fleischmann RM. Rheum Dis Clin North America 2006.
Que agente utiliza si falla el
metotrexate
• Otro FARME tradicional: solo o combinado
• Anti-TNF
– Infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab,
golimumab
• Rituximab
• Abatacept
• Tocilizumab
Tratamientos disponibles
• Fármacos modificadores de la enfermedad
(FAME)
– Metotrexate
– Leflunomide
– Hidroxicloroquina/Cloroquina
– Sulfasalazina
– Otros (ciclosporina, sales de oro, azatioprina,
minociclina)
Algoritmo para alcanzar el éxito
AR activa:
Terapia temprana FAME (MTX)
Dentro de 2 meses (+ esteroides)
AR activa:
FAME en combinación
(+ esteroides)
AR activa:
FAME en combinación
(+ esteroides) + biológicos
Intervención temprana
T2T
Personalizado
Smolen JS, et al: Ann Rheum Dis 2010; 69: 964-975
Remisión, continuar
DAS
CDAI
SDAI
Baja actividad (LDA)
Optimizar y continuar
¿Qué dicen las Guías?
• Iniciar según actividad de la enfermedad,
tiempo de la enfermedad y factores de mal
pronóstico
• Ajuste según actividad y factores de mal
pronóstico
Limitación funcional por HAQ
Enfermedad extra-articular
Factor reumatoide/anti-CCP positivo
Erosiones óseas
Guías ACR 2012
Guías del ACR 2012
• AR TEMPRANA (< 6 meses) Grado de actividad
– Leve /moderado sin factores de mal pronóstico
• FAME en monoterapia
– Alto sin factores de mal pronóstico
• FAME en monoterapia o MTX con HCQ
– Moderado con factores de mal pronóstico
• FAME en combinación (doble o triple)
–
–
–
–
MTX+HCQ
MTX+LEF
MTX-SSZ
MTX-HCQ+SSZ
Guías ACR 2012
Guías del ACR 2012
• AR TEMPRANA cont.
– Alto grado de actividad con factores de mal
pronóstico
• anti-TNF con o sin MTX o
• Combinación de FAME (doble o triple)
Guías ACR 2012
Tratamiento de la AR temprana
Guías de la ACR 2012
• AR ESTABLECIDA
– Bajo sin factores de mal pronóstico
• FAME monoterapia
– Bajo con factores de mal pronóstico o
moderado/alto
• MTX en monoterapia o combinación de FAME (doble o
triple)
Guías ACR 2012
Tratamiento de la AR establecida
Tratamiento de la AR establecida
Tratamiento de la AR establecida
¿Qué dicen las guías? Falla el manejo
inicial (2 intento)
•
•
•
•
Agregar MTX, HCQ o Leflunomide (G1)
Agregar o cambiar a otro FAME (G2)
Agregar o cambiar a un anti-TNF (G2)
Agregar o cambiar a un agente no TNF (G2)
– Abatacept
– rituximab
Medicina personalizada
• Características de la enfermedad del paciente
– Enfermedad con manifestaciones sistémicas
• Tocilizumab (anemia, fiebre, fatiga)
• Niveles altos de FR/anti-CCP/IgG
– Rituximab
• Falla a MTX o contraindicación al MTX con
HAQ y DAS moderados
– anti-TNF
Hallazgos sistémicos de la AR
Pérdida de función
Dolor e hinchazón
Eicosanoides
Enzimas proteolíticas
Radicales de oxígeno
Degradación del cartílago
Erosión ósea
Inflamación articular
↓ Hgb
↑Plaquetas
↑ Leuco
IL-6
PCR
SAA
Fibrinógeno
Circulación
PgE2
Fiebre
Catabolismo
muscular
Fatiga
Reactantes de
Fase aguda
Hallazgos sistémicos
La Anemia de la inflamación crónica es observada
con frecuencia en la AR
Inflamación
Liberación de
Hierro por parte
del Macrófago
IL-6
Macrófago
•
•
•
Hepcidina
Hepatocitos
Absorción intestinal de
Hierro
La IL-6 juega un rol único en la regulación de la producción de Hepcidina, un reactante de
fase aguda producido a nivel hepático que regula la homeostasis del hierro1
La Hepcidina inhibe:
– Liberación del Hierro por parte de los Macrófagos (bloqueo reticulo-endotelial)
– Absorción del hierro de la dieta (deficiencia de hierro)1
El ARNm de la Hepcidina fue dramáticamente inducido por IL6 in vitro, pero no por IL-1 o
FNT-α2
FNT-α = Factor de Necrosis Tumoral
Andrews NC. J Clin Invest 2004; 113:1251–1253.
1. Nemeth E, et al. J Clin Invest 2004; 113:1271–1276.
2. Nemeth E. Blood 2003; 101:2461–2463.
ACTEMRA mostró mayores incrementos en niveles de hemoglobina vs. golimumab
(GLM) en todas las poblaciones de pacientes en la semana 24
PBO ± DMARD
2.0
2.5
1.9
1.8
1.5
1.0
0.5
0.6
0.5
0.4
0.0
Cambio promedio desde el inicio
en los niveles de Hb (g/dl)
Cambio promedio desde el inicio en los
niveles de Hb (g/dl)
2.5
2.0
GLM ± MTX
ACTEMRA 8 mg/kg
± DMARD
(todas las dosis)*
2.0
1.5
p=0.014
1.0
0.8
0.5
0.4
0.0
(n=132)
(n=208)
OPTION & TOWARD1
DMARD-IR
(n=57)
(n=60)
RADIATE1
Anti-TNF-IR
Los datos mostrados son para pacientes anémicos
al inicio del estudio.
Anti-TNF-IR = pacientes con inadecuada respuesta a ≥1 anti-TNF.
* GLM todas las dosis = GLM 50 o 100 mg subcutáneo cada 4 sem.
(n=115) (n=101)
AMBITION1
Monoterapia
(n=91)
(n=229)
GO-FORWARD, GO-AFTER
& GO-BEFORE2
Población de pacientes agrupados
1. F. Hoffmann-La Roche. Data on file. Pooled analysis (OPTION, TOWARD)
and Clinical Study Reports (RADIATE, AMBITION).
2. Furst DE, et al. EULAR 2008; Abstract THU0143.
La respuesta a rituximab aumenta en
pacientes seropositivos a FR y/o ACPA
• La seropositividad de autoanticuerpos se ha asociado con
respuestas aumentadas clínicas y/o radiográficas al rituximab
en las siguientes poblaciones de pacientes:
–
–
–
–
1Tak
Pacientes TNF-IR (REFLEX)1
Pacientes no expuestos a MTX (IMAGE)2
Pacientes DMARD-IR (MIRROR más SERENE cohorte conjunta)3
Estos datos son apoyados por análisis prospectivos y retrospectivos
recientes
et al. Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl. 2):503
al. Arthritis Rheum 2009;60(Suppl 10):S631
3Isaacs et al. Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl. 3):442
2Mariette et
Los análisis multivariados indican que la positividad por FR y
ACPA y los niveles de IgG por encima de lo normal son
predictivos de respuesta a rituximab: estudio SMART
• Marcadores de activación de células B
–
–
–
–
FR, ACPA
Inmunoglobulinas séricas IgA, IgG, IgM
Cadenas livianas libres séricas Κ y λ
BAFF/BlyS séricos
Sellam J, et al. Arthritis Rheum 2011: 63; 933-938
Estudio SMART: Factores predictivos positivos múltiples
aumentan la probabilidad de respuesta a rituximab
100
OR= 6.0
85
OR= 2.5
Pacientes (%) con respuestas
EULAR a las 24 semanas
80
70
60
48
40
20
0
(RF- and antiCCP-) and
IgG <12.7 g/L
Sellam J, et al. Arthritis Rheum 2011: 63; 933-938
(RF+ or antiCCP+) or
IgG >12.7 g/L
(RF+ or antiCCP+) and
IgG >12.7 g/L
IMAGE: Pacientes en Rituximab tienen una mayor
respuesta que el MTX solo
PLC + MTX (n=249)
RTX 2 x 500 mg + MTX (n=249)
RTX 2 x 1000 mg + MTX (n=250)
100
*
76.7
Pacientes (%)
80
***
80
***
64.3
***
64.8
59.4
60
*
42.2
41.8
*
46.8
40
*
24.9
**
17.3 18.4
20
9.2
0
ACR20
ACR50
ACR70
ACR90
* p<0.05, ** p<0.001, *** p<0.0001 compared with MTX
Tak, PP. Ann Rheum Dis 2011; 70:39-46.
Resistencia a la insulina
• Anti-tumor necrosis factor therapy improves
insulin resistance, beta cell function and
insulin signaling in active rheumatoid
arthritis patients with high insulin resistance.
• Stagakis I, Bertsias G, Karvounaris S,
Kavousanaki M, Virla D, Raptopoulou A,
Kardassis D, Boumpas DT, Sidiropoulos PI.
• Arthritis Res Ther. Jun 2012; 14(3): R141. epub
ahead of print.
Restricción de las células Th17
• Th17 cells are restrained by regulatory T cells
from patients responding to anti-TNF
antibody therapy via inhibition of IL-6.
• McGovern JL, Nguyen DX, Notley CA, Mauri C,
Isenberg DA, Ehrenstein MR.
• Arthritis Rheum. 2012 Jun 5. doi:
10.1002/art.34565. [Epub ahead of print].
Infecciones de tejidos blandos y
Herpes Zoster
• Risk of skin and soft tissue infections (including
shingles) in patients exposed to anti-tumour
necrosis factor therapy: results from the British
Society for Rheumatology Biologics Register.
• Galloway JB, Mercer LK, Moseley A, Dixon WG,
Ustianowski AP, Helbert M, Watson KD, Lunt M,
Hyrich KL, Symmons DP.
• Ann Rheum Dis. 2012 Apr 24. [Epub ahead of
print].
Falla al primer anti-TNF
• Rituximab or a second anti-TNF therapy for
rheumatoid arthritis patients who have failed
their first anti-TNF? Comparative analysis from
the British Society for Rheumatology Biologics
Register.
• Soliman MM, Hyrich KL, Lunt M, Watson KD,
Symmons DP, Ashcroft DM; on behalf of the
British Society for Rheumatology Biologics
Register (BSRBR).
• Arthritis Care Res. 2012 Mar 15. doi:
10.1002/acr.21663. [Epub ahead of print].
Algoritmo personalizado
AR activa
FAME (+esteroides)
Primer anti-TNF
Falla primaria al
anti-TNF
Falla secundaria
al anti-TNF
FR y/o anti-CCP+
FR y anti-CCP -
FR y/o anti-CCP+
FR y anti-CCP -
Abatacept
Rituximab
Tocilizumab
Abatacept
Tocilizumab
Abatacept
Rituximab
Tocilizumab
Otro TNF
Abatacept
Tocilizumab
Otro TNF
Tak, PP. Rheumatology 2012: 51; 600-609
Estrategias futuras con
tratamiento actual
• Mejoría en el diagnóstico y tratamiento
temprano
• Evaluación del riesgo
• Tratamiento personalizado
Aumento de Agentes Biológicos con
diferentes MA disponibles
• Importancia de entender el mecanismo de
acción (MA) y cómo se relacionan con la
patogénesis de la enfermedad
• Optimizar el tratamiento a través de la
selección racional de agentes que ajusten con
la patogénesis
Mensajes
• Necesitamos tratar a los pacientes tan pronto
sea posible y dirigido hacia un blanco (T2T)
• Es importante considerar las manifestaciones
sistémicas de la AR
• Disponemos de varias opciones terapéuticas
• Requerimos optimizar el tratamiento según el
tipo de paciente, heterogeneidad de la
enfermedad, disponibilidad, acceso venoso y
seguridad
Gracias por su atención
Puente Centenario
Cuándo es necesario la monoterapia
con biológicos
• Pacientes tratados previamente con FAME,
descontinuados porque hayan fallado o
presentado eventos adversos
• Pacientes con contraindicaciones para el uso
de FAME convencionales (alteraciones
hepáticas o renales)
Anemia en pacientes con AR
• Mayormente por inflamación crónica
• 33-60 % en AR, X 3 veces que población
general
– Anemia crónica severa (Hgb < 10 g/dl) ᷈3-4% de la
población con AR
– Aumento de Hgb (≥ 1 g/dl) = mejora el puntaje del
HAQ
Moreland LW, et al. Semin Arthritis Rheum. 2008; 39: 132-143.
Wolfe F, et al. J Rheumatol. 2006; 33: 1516-1522.
Han C, et al. J Rheumatol. 2007; 34: 2177-2182.
Fatiga en pacientes con AR
• La fatiga es clínicamente importante en 41%
de los pacientes con AR (¹)
– OMERACT 2006: la fatiga debería medirse en
todos los ensayos clínicos (²)
• El alivio de la fatiga es considerado por los
pacientes como alta prioridad, tanto como el
dolor o incluso mayor (³)
• La fatiga mejora junto a la Hgb y la reducción
de la actividad de la enfermedad
Wolfe F, et al. J Rheumatol. 1996; 23: 14007-1417 (¹)
Kirwan JR, et al. J Rheumatol. 2007; 34: 1174-1177. (²)
Minnock P, et al. Arthritis Rheum. 2004; 50:S471. (³)
Compromiso Cardiovascular
• Causa mayor de aumento de mortalidad; 27%
desarrolla enfermedad CV
• Debido al aumento de inflamación sistémica
• Anti-TNF reducen el riesgo CV-CORRONA
• IL-6 aumenta PCR
aumenta el riesgo CV
• Tocilizumab disminuye niveles de PCR
• En estudio Tocilizumab versus Etanercept
Hochberg MC, et al. Curr Med Res Opin. 2008; 24;469-480
Hannawi S, et al. Arthritis Res Ther. 2007; 9: R116
Greenberg JD, et al. Ann Rheum Dis. 2011; 70: 576-582
Nishimoto N, et al. Arthritis Rheum. 2004; 50: 1761-1769.
Snow MH, et al. Curr Opin Rheum. 2005; 17: 234-241.
Estudios en Monoterapia
con anti-TNF
• ERA (etanercept; N= 632)
– Monoterapia reduce los síntomas >rápido que MTX
pero no provee beneficio + clínico a los 6 y 12 meses
• TEMPO (etanercept; N= 682)
– Mejoría sintomática significativamente mayor con
etanercept combinado con MTX vs MTX vs etanercept
solo a los 12 meses
• PREMIER (adalimumab N= 686)
– Monoterapia se asocia con menor progresión RX vs
MTX a 12 meses, pero no hay beneficio clínico sobre
MTX (co-desenlace primario de respuesta ACR50
Bathon J, et al. N Engl Med 2000; 343: 1586-1593.
Klareskog L, et al. Lancet. 2004; 263: 675-681.
Breedveld F, et al. Arthritis Rheum. 2006; 54: 26-37.
PREMIER: Pacientes en Remisión
Clínica (DAS 28 < 2.6)
Pacientes en remisión clínica ( % )
Semana 52 (n= 799)
Semana 104 (n= 799)
43*
Adalimumab
+MTX
21
23
43*
25
Adalimumab
MTX
40 mg ADA
c/2 semanas
25
Adalimumab
+MTX
49*
Adalimumab
MTX
* P < .001 para Adalimumab+MTX vs MTX y Adalimumab en monoterapia
Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum. 2006; 55: 26-37
Pacientes con DAS28 en remisión (%)
GO-BEFORE: DAS 28
Remisión sem 24
MTX vírgenes
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
P=.050
P=.572
PBO+MTX (n=
160)
MTX vírgenes
P= .069
28.1
GLM 100
mg+PBO (n=
159)
25.2
GLM 50
mg+MTX (n=
159)
38.4
GLM 100
mg+MTX(n=
159)
37.7
AMBITION: Superioridad del TCZ vs
MTX Respuesta 24 Semanas
MTX-naive
MTX
(n= 190)
ACR20
54%
Tocilizumab
8mg/kg
(n= 191)
69%
ACR50
33%
45%
.01
ACR70
14%
27%
.005
Jones G, et al. Ann Rheum Dis 2010; 69: 88-96
Valor
P
.004
TOCILIZUMAB EN MONOTERAPIA ES
IGUAL EN COMBINACION
Respuesta ACR (Análisis del ACT-RAY)
ACR20
ACR50
ACR70
ACR90
Tocilizumab
+PBO
70.7%
(N= 195)
40.9%
(N= 113)
25.7%
(N= 71)
5.1%
(N= 14)
Tocilizumab
+MTX
71,8
(N=199)
45.1%
(N= 125)
24.9%
(N=69)
5.8%
(N= 16)
Dougados M, et al. EULAR 2011. Presentation OP0020
Valor P
.86 (ns)
.44 (ns)
.68 (ns)
.84 (ns)
Inmunogenicidad de Anticuerpos
Monoclonales
• Niveles séricos de infliximab en 85 pacientes
con AR (promedio de tratamiento: 4.4 años)
• Anticuerpos contra infliximab en 32.9% ptes
– Todos los no respondedores EULAR tenían Ac
– Mayores niveles de Ac en no respondedores
EULAR vs respondedores EULAR
• 10.5% de pacientes con altos títulos de AC
desarrollaron reacciones por la infusión
Pascual-Salcedo D, et al. Rheumatology. Mar 22, 2011 (Epub ahead of print)
Inmunogenicidad de Anticuerpos
Monoclonales (cont.)
• Pacientes con Ac requirieron dosis más
frecuentes en aumento de infliximab y
tuvieron un período de duración más corta
(4.15 años vs 8.89 años)
• Pacientes con MTX tenían niveles bajos de Ac
(p= .073) y un período de sobrevida más largo
de infliximab (p= .015)
Pascual-Salcedo D, et al. Rheumatology. Mar 22, 2011 (Epub ahead of print)
¿Qué dicen las guías? Falla el manejo
inicial (3 intento)
• Agregar o cambiar a un anti-TNF (G1 y G2)
• Cambiar a otro anti-TNF o no anti-TNF:
abatacept, rituximab, tocilizumab
• Cambiar a otra categoría desde anti-TNF a no
anti-TNF o viceversa
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¿Cómo seleccionar el primer agente biológico?