Leflunomida (ARAVA)
¿Cual es la eficacia y seguridad de leflunomida en
el tratamiento de la AR?
• ECA que comparen leflunomida con placebo
u otros FME en artritis reumatoide activa:
– Preferible: muestra grande, multicéntricos.
– Necesario: seguimiento prolongado.
• Eficacia:
– Criterios de respuesta ACR 20 (50, 70).
– Progresión radiológica.
– Calidad de vida.
Resultados búsqueda
(MEDLINE, Aventis)
• Leflunomida vs placebo (y SZP). 358 pac,
6
meses (Smolen et al. Lancet 1999) .
• Leflunomida vs placebo (y MTX). 480 pac, 1
año (Strand et al. Arch Intern Med 1999).
• Leflunomida vs MTX. 999 pac, 1 año —2 años
opcional— (Emery et al. Rheumatology 2000).
Leflunomida vs placebo vs SZP (3:2:3)
(Smolen et al. Lancet 1999)
60
• ECA: 358 pac. 58.5 a.
• AR activa*:
* *
–
–
FME previos 60%
CE 26%.
–
–
ACR 20 (50)
Progresión Rx (Larsen)
• Eficacia:
50
40
*
30
Placeb
LEF20
SZP2g
*
20
* *
10
0
%ACR20
%ACR50
%no eficaz
*p<0,05 vs placebo
• Seguridad.
• Duración 6 meses.
*  6 a. Dolorosas e inflamadas. + VGM
o E (d,p,mp) + PCR> 20 o VSG> 28
Leflunomida vs placebo vs MTX (3:2:3)
(Strand et al. Arch Intern Med 1999)
• ECA: 480 pac. 54 a.
• AR activa*:
60
50
*
–
–
FME previos 56% (X 0,9)
CE 54%
–
–
–
ACR 20 (50,70)
SF36, PET.
Progresión Rx (Sharp)
• Eficacia:
*
40
*
30
*
*
Placebo
LEF20
MTX15
*
20
10
**
*
0
%ACR20 %ACR50
SF36
%Fracaso
* p<0,05 vs placebo, ** p<0,05 vs placebo y MTX
• Seguridad.
• Duración 1 año.
*  9 a.dolorosas, 6 a. inflamadas. +
rigidez 45m + PCR> 20 o VSG> 28
Leflunomida vs metotrexate (1:1)
(Emery et al. Rheumatology 2000)
70
• ECA: 999 pac. 57,5 a.
• AR activa*:
*
60
–
–
FME previos 66% (X 1,1)
CE 35%
–
–
ACR 20
Progresión Rx (Larsen)
• Eficacia:
50
40
LEF20
MTX10-15
30
• Seguridad.
• Duración 1 año.
*  6 a. Dolorosas e inflamadas. + VGM
o E (d,p,mp) + PCR> 20 o VSG> 28
20
10
*
0
%ACR20
%infeficaz
*p<0,05 vs leflunomida
Progresión daño articular (Rx)
Análisis ensayos fase III
Método Sharp modificado (Sharp et al. Arthritis Rheum 2000)
7
6
5
4
3
*
2
*
1
*
*
0
progresión
Placebo
SZP2g
LEF20
Placebo
MX15
LEF20
MTX1015
LEF20
5,88
2,32
1,23
2,16
0,89
0,53
1,62
2,48
Seguridad leflunomida
• Retirada toxicidad:
– semejante a salazopirina: 15% vs 19%
– superior a MTX: 20% vs 14%, menos graves.
• Comparado placebo:
–
–
–
–
–
Digestivos:
Hipersensibilidad:
Alopecia reversible:
HTA:
Hipertransaminasemia:
RR 1,29
RR 1,57
RR 8,63
RR 1,93 (ns)
RR 3,3 (ns)
Relevancia clínica y costes
• NNT leflunomida 20 mg/d x 1 año para obtener
respuesta ACR20: 3,8 (2,7-5,3).
• Costes de 1 año de tratamiento:
–
–
–
–
MTX 15 mg/s oral:
MTX
“
IM:
SZP 2 g/d oral:
LEF 20 mg/d oral:
3.715 pts.
17.208 pts.
20.440 pts.
201.329 pts.
Combinación de leflunomida y metotrexato en pacientes
con artritis reumatoide activa (n=266) que no responden a
metotrexato solo: un estudio doble ciego controlado con
placebo (Kremer et al. ACR Plenary Sesión II, oct 2000)
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
*
*
*
%ACR20
%ACR50
GTPx3
*p<0,05 vs MTX
diarrea
MTX+Pla
MTX+LEF10-20
Infliximab (Remicade)
¿Cual es la efectividad y seguridad de infliximab en
el tratamiento de la artritis reumatoide refractaria?
Consenso SER uso TNF: AR activa refractaria al menos a
2 FME relevantes solos o en combinación (MTX, SZP, LEF)
• ECA que comparen infliximab + MTX con
otros FME en artritis reumatoide activa y
refractaria:
– Preferible: muestra grande, multicéntricos.
– Necesario: seguimiento prolongado.
• Eficacia:
– Criterios de respuesta ACR 20 (50, 70).
– Progresión radiológica.
– Calidad de vida.
Resultados búsqueda
(MEDLINE)
• Estudio ATTRACT: Anti-Tumor Necrosis Factor Trial
in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy:
– MTX + Infliximab vs MTX + placebo,
428 pac AR refractaria.
• 30 semanas: Maini et al. Lancet 1999.
• 54 semanas: Lipski et al. N Engl J Med 2000.
MTX + infliximab vs MTX + placebo (1:1:1:1:1)
(Lipski et al. N Engl J Med 2000)
• ECA: 428 pac. 54 a.
• AR activa* a pesar de MTX:
70
60
*
50
40
–
–
–
–
FME previos 100% (X 2,6 + MTX)
CE 60%
50% clase III, IV.
X > 20 a inflamadas, > 3 h rigidez.
–
–
–
ACR 20 (50,70)
SF36
Progresión Rx (Sharp)
• Eficacia:
*
30
placebo
inf 3/8
inf 3/4
inf 10/8
inf 10/4
*
20
10
*
0
%ACR20 %ACR50
%ACR70
-10
*p<0,05 vs placebo
Sharp
• Seguridad.
• Duración 1 año.
* 6 a. inflamadas.o dolorosas + rigidez 45m +
PCR> 20 o VSG> 28
Seguridad infliximab
• Infecciones vías respiratorias superiores 20-30%
• Infecciones graves raras: 28 TBC 100.000 pac (7
España).
• Reacciones a la infusión: 2-5%
• Anticuerpos DNAn, excepcional LES.
• ¿Cancer?
Relevancia clínica y costes
• NNT: MTX + Inf 3 mg/kg/8 semanas vs MTX 1 año:
– ACR20:
– ACR50:
4
7,7
personas (2,4-6,8).
personas (3,4-17,4)
• NNT: MTX + Inf 10 mg/kg/8 semanas vs MTX 1 año:
– ACR20:
– ACR50:
2,4
3,2
personas (1,5-3,9)
personas (1,5-6,8)
• Año de tratamiento:
– 3 mg/kg/8 semanas: 1,7-2,4 millones de ptas.
– 10 mg/kg/8 semanas: 5,7-8,6 millones de ptas.
Efectos de 3 infusiones de infliximab en
espondiloartropatías: un estudio piloto abierto
(Van den Bosch et al. Annals Rheum Dis 2000)
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Leflunomida (ARAVA )