Edwin Antonio Jáuregui Cuartas
Medicina Interna-Reumatologia
Fellow AR y EAS
Estudiante Maestría Epidemiologia Clínica PUJ
Director Científico Riesgo de Fractura S.A-CAYRE IPS
Citoquinas implicadas
Pro-Inflamatorias
IL-3
IFN-B, TGF
IL-4 IL-10
IL-11 IL-13
IL-1 TNF-a
GM-CSF IFN-g
IL-6. IL-8
IL-15 IL-18
Enfermedades-autoinmunes
Agentes terapeuticos
posibles
Anti-inflamatorias
Arend WP. Physiology of cytokine pathways in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2001; 45:101-106.
Patogénesis en Artritis Reumatoide
Factor de necrosis tumoral TNF-α
Células T
Macrofagos
 Citocinas proinflamatorias
y quemokinas
 Inflamación
(IL-1, IL-6, IL-8)
 Infiltración Cel.
 Moléculas de Adhesión
Endotelio
TNFa
Epidermis
Sinoviocitos
 Factor de Crecimiento
Endotelio Vascular (VEGF)
 Angiogenesis
 Proliferación Queratinocitos
Hiperqueratosis
 Expresión keratin-16
Diferenciación
aberrante
 Sintesis
Degradación
de cartílago
articular
Metaloproteinasas
Evolución de la artritis reumatoide
Articulación normal de la rodilla
Hueso
Cartílago
Cápsula
Artritis reumatoidea temprana
Neutrófilos
Membranal
sinovial
Membrana sinovial
hiperplásica
Sinoviocitos
Formación de capilares
Sinoviocito
hipertrófico
Artritis reumatoidea establecida
Linfocitos T Linfocitos B Neutrófilos
Célula plasmática
Vellosidades
sinoviales
Angiogénesis
extensa
Hueso erosionado
Pannus

Prevenir o controlar daño articular

Prevenir perdida de función

Disminución del dolor
Arthritis and Rheum, 2002;46,328-346

Ver al paciente lo más tempranamente posible

Iniciación temprana del tratamiento con
DMARDs

Suprimir la inflamación

Identificar falta de respuesta

Identificar candidatos al tratamiento con
biológicos

Educación

No farmacológica

Rehabilitación, ortesis

Ejercicio

Terapia farmacológica

Cirugía

Terapia alternativa
Erosiones → Deformidad
Discapacidad
Importancia del Tratamiento
Agresivo
Después de los primeros 2 años de iniciada
la AR los pacientes pueden presentar daños
radiológicos significativos
Inicio de la
Enfermedad
Oportunidad de Controlar la
Enfermedad Activa
Establecida
Etapa final

Edad temprana al inicio

Alto titulo de FR

VSG elevada

Inflamación mayor 20 articulaciones

Compromiso extraarticular

AntiCCP elevada
Rheumatology (Oxford) 2000;39 Suppl 1:24-9
AINES

Generalmente usados (no solos)

No alteran el curso de la enfermedad

No previenen la destrucción articular

Elección:
Eficacia
Seguridad
Conveniencia
Costo

Bajas dosis altamente efectivas

Enlentecen la progresión?

Tener en cuenta efectos adversos

Recibir calcio 1500mgdía y vitamina D
400/800UI/día, considerar bifosfonatos

Aplicación local, segura y efectiva

Considerar otras causas de recaída

No inyectar misma articulación más de 1 vez c/ 3
meses
Todos los pacientes con AR son candidatos
 La iniciación de la terapia DMARD no debería retardarse
más de 3 meses para ningún paciente con un diagnóstico
establecido

FACTORES QUE INFLUENCIAN LA ELECCION






Eficacia
Conveniencia administración
Monitoreo
Costo y monitoreo de medicación
Tiempo/beneficio
Frecuencia y reacciones adversas serias
Mujer edad fértil
Anticoncepción eficaz
Respuesta a los DMARD
1.
Puede ser variable – depende de muchos factores
2.
Solo alrededor del 50% de los pacientes responden a un DMARD tradicional
3.
La respuesta es una variable continúa
No respondedores
(el
medicamento
se
suspende y se cambia x
otro – se ensayan hasta 3
DMARDS)
Respondedores
(el
D.M.A.R.D.
original se continúa)
Respuesta parcial
(se agrega un 2o o 3r
D.M.A.R.D. o esteroides
orales)
Pinals. Arthr Rheum 1981; 24: 1308
DMARD
MECANISMO DE ACCION
HIDROXICLOROQUINA o CLOROQUINA
Retarda la presentación antigénica, cambia el pH del microambiente
celular principalmente del lisosoma.
METOTREXATE
Inhibición de dihidrofolato-reductasa.
Supresión de IL-1 e IL-2.
SULFASALAZINA
Inhibe niveles de prostanoides, disminuye especies de oxigeno
reactivo proinflamatorias liberadas de fagocitos activados.
D- PENICILAMINA
Modula el sistema inmune vía reacciones de intercambio sulfidril sobre
varias células. Inhibición por el ligando del factor de transcripción AP-1
a DNA.
SALES DE ORO
Regulación del gen de expresión/síntesis de proteínas. Inhibe función
celular para proliferación de linfocitos. Inhibe la síntesis de colágeno.
AZATIOPRINA
Interfiere con los ribonucleosidos de adenina y guanina.
CICLOSPORINA
Suprime la síntesis y liberación de IL-2
Suprime la respuesta e interacción de la célula T.
LEFLUNOMIDE
Inhibe la síntesis de novo de las pirimidinas.
TERAPIA BIOLÓGICA
(Infliximab, Etanercept, Adalimumab,rituximab,
abatacept)
Inhibición del factor de necrosis tumoral a.
Inhibición del receptor CD 20
Inhibición molécula de coestimulación
DMARD
EVENTO ADVERSO
MONITOREO
Hidroxicloroquina o Cloroquina
Daño macular
Evaluación oftalmológica cada 6 a 12 meses.
Metotrexate
Mielosupresión, fibrosis hepática, cirrosis, infiltrados
pulmonares.
CH completo, creatinina, pruebas función hepática,
Rx tórax, Serologia de hepatitis B,C, en pacientes
de riesgo.
Sulfasalazina
Mielosupresión, toxicidad hepática.
Cuadro hemático completo, pruebas de función
hepática.
D-Penicilamina
Mielosupresión, proteinuria
Cuadro hemático completo, depuración
creatinina y proteinuria en orina 24 horas.
Sales de oro
Mielosupresión, proteinuria
Cuadro hemático completo, depuración de
creatinina y proteinuria en orina 24 horas.
Azatioprina
Mielosupresión, hepatotoxicidad, desordenes
linfoproliferativos
Cuadro hemático completo, creatinina y pruebas
de función hepática
Ciclosporina
Inducción HTA, alteración función renal
Depuración de creatinina y proteinuria en orina de
24 horas.
Leflunomide
Diarrea alopecia, rash, cefalea, riesgo teórico de
imunosupresión e infección
Cuadro hemático completo, creatinina y pruebas
de función hepática y Serologia par hepatitis B,C,
en pacientes de alto riesgo.
Terapia Biológica (Infliximab, etanercept,
adalimumab, rituximab, abatacept)
Infecciones principalmente del tracto respiratorio
(TBC), Inmunogenicidad
Rx de tórax, PPD previo al inicio de terapia, ANAS,
AntiDNA ds, AgSHBV.
de
DMARDS Vs biológicos
El eje principal para el tratamiento de la AR hasta la década de los
90s fueron los D.M.A.R.D.
Actualmente la terapia biológica se utiliza especialmente para
bloquear los mediadores inflamatorios
◦
Enlentecimiento progresión radiológica
◦
Disminución actividad de la enfermedad
Guías ACR recomiendan uso de Terapia Biológica después de fracaso
con hasta 3 DMARDs solos o en combinación incluyendo el MTX
INHIBIDORES DEL FACTOR DE NECROSIS
TUMORAL α
Adalimumab
Enfermedad de Crohn – 1998
Artritis reumatoide – 1999
A.Psoriásica 2004
Espondilitis Anquilosante 2002
Psoriasis 2005
Artritis reumatoide -1998
ARJ – 2000
A. psoriásica – 2004
Espondilitis anquilosante - 2003
Artritis reumatoide – 2002
Artritis Psoriásica 2006
Espondilitis Anquilosante 2005
Enfermedad de Crohn 2008
INFLIXIMAB
 Ac monoclonal quimerico 75% / 25%
 No se une linfotoxina a
 Unión con forma transmembrana  lisis
monocitos
 Bolos 0 – 2 – 6 semanas,
luego cada 6-8 semanas
3 – 5 mk/kg
 Vida media 8-10 dias
Gardam, Lancet Infect Dis 2003;3 p148–155
Bresnihan: Rheum Dis Clin North Am, Vol 29 Feb 2003
ETANERCEPT
 Proteina de fusión.
 Ligando de la porción extracelular de TNF p75
 Fracción Fc de la IgG1
 Unión (+) con linfotoxina a
 Dosis: 50 mg SC. Semanal
 Vida media: 48-72 horas
Gardam, Lancet Infect Dis 2003;3 p148–155
Bresnihan: Rheum Dis Clin North Am, Vol 29 Feb 2003
Estudio
Armada
(N=271)
Tratamiento
20 mg sem + MTX
40 mg c/15d + MTX
200
212
207
52 semanas
(Rayos-x
sem 0, 24,
52)
26 semanas
20 mg c/15d
20 mg sem
40 mg c/15d
40 mg sem
110
106
112
113
103
318
318
24 semanas
Placebo
Adalimumab
STAR
(N=636)
24 semanas
20 mg c/15d + MTX
40 mg c/15d + MTX
80 mg mg c/15d + MTX
62
69
67
73
Placebo + MTX
Adalimumab
DE011
(N=544)
Duración
Placebo + MTX
Adalimumab
DE019
(N=619)
n
Placebo + otro DMARDs
Adalimumab 40 mg c/ 15d + otro DMARDs

Antagonista del receptor de la IL1

Varios estudios demuestran eficacia en AR, predominantemente
disminución progresión radiológica y erosiones

Aprobado en USA para tto de la AR

Dosis 1-2mg/kg SC

Puede combinarse con ETNCP, pero aumenta riesgo infecciones
secundarias

Opción después de falla a mas de 2 anti-TNFα
Anticuerpo monoclonal anti-CD20
producido por ingeniería genética
que depleta selectivamente
los linfocitos B CD20+
Dosis 1 gr IV cada 15 dias cada
año
(

Ptes con DAS 28 de 3.2, FR (+), quienes tienen mala rta o
intolerancia a un adecuado curso de inhibidores TNF (A)

Ptes con inadecuada rta o intolerancia a más de 1 DMARD
convencional, quienes no pueden recibir inhibidores TNF (A)

No hay suficiente evidencia para recomendar rituximab para
pacientes con AR FR (-); GLADAR, sin embargo recomienda
que estos pacientes sean considerados para tto si ellos
cumplen los criterios de falla (B)
E. R. Soriano et al. Rheumatology 2008; 1
-3

La Co-estimulación facilita la activación, proliferación,
sobrevida y producción citocinas por la célula T

La molécula CTLA-4 se une a CD80/86 de la APC con
mayor avidez que CD28

Se interrumpe de este modo la interacción neutralizando
la activación de células T

Dosis: 10 mg/Kg/ dosis. 0, 15, 30 días y luego cada mes


Tocilizumab (anti R
IL-6)
Imatinib (inhibidor de
la tirosin kinasas)

Inhibidor de JAK3

Anti IL-1beta

Certolizumab pegol

Golimumab

Epratuzumab

Atacicept (TACI-Ig)

Denosumab

Inhibidor catepsina K
Voulgari PV. Expert Opin. Emerging Drugs (2008) 13(1):175-196
IL-6
IL-6
sIL-6R
mIL-6R
gp130
Señalización de la Membrana
gp130
Trans-señalización
IL-6
sIL-6R
mIL-6R
gp130
Señalización de membrana
gp130
Trans-señalización
Antígeno
en el sinovio
Célula presentadora
de antígeno
Abatacept
Rituximab
T Célula T
Célula
B
Methotrexate, leflunomide,
glucocorticoids, sulfasalazine
Infliximab,
etanercept,
adalimumab,
anakinra,
tocilizumab
TNF-a
TNF-
IL-1
IL-6
Factor
Reumatoide
Macrofago
Neutrophil
NSAIDs,
glucocorticoids,
sulfasalazine
Predisposición
genética
Colagenasas
metaloproteinasas
Daño
téjido
sinovial
Adapted from Gaffo A, et al. Am J Health Syst Pharm 2006; 63:2451–2465.

20% o mayor recuento articulaciones
dolorosas e inflamadas

20% o mas en 3 de los siguientes:





Evaluación global del paciente
Evaluación global del medico
Evaluación del dolor
Grado de discapacidad
Nivel de reactantes de fase aguda
Felson DT et al. Arthritis Rheum. 1995;38:727–735.
Felson DT et al. Arthritis Rheum. 1998;41:1564–1570
DAS 28




Recuento de articulaciones dolorosas
Recuento de articulaciones inflamadas
VSG y/o PCR
Evaluación global del paciente
AUSENCIA

Dolor articular inflamatorio

Fatiga

Rigidez matinal

Sinovitis

Progresión daño radiológico

Elevación de VSG o PCR
Arthritis and Rheum, 2002;46,328-346
Si remisión completa no se logra, las metas
son para controlar la actividad de la
enfermedad:

Aliviando el dolor

Manteniendo la función

Mejorando calidad de vida
Albers JMC et al. Ann Rheum Dis. 2001;60:453–458.
Grassi W et al. Eur J Radiol. 1998;27(supl 1):S18–S24



Inaceptables niveles de dolor
Perdida arcos de movimiento
Limitación de la función
Estado funcional prequirúrgico importante
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Eficacia y Seguridad de la Terapia Biologica en