EPIGENETICA del STRESS
y la RESILIENCIA
Andrea Marquez Lopez Mato
Instituto de Psiquiatría Biológica Integral (ipbi)
www.ipbi.com.ar
Respuestas al estres
CRISIS
PELIGRO MAS OPORTUNIDAD
VULNERABILIDAD:
responder a la crisis con distress
RESILIENCIA:
responder a la crisis saliendo fortalecido
Estrés
 Cannon
(1929)
Situación amenazante
Reacción de lucha-huida
 Selye (1935)
Sind. general de adaptación
Respuesta NA y adrenal
 Mason (1968)
Evaluación cognitiva
fundamental
 Bohus (1994)
Respuesta depende de las
características y duración de estresores, la
posibilidad de controlar o predecir la situación,
de las estrategias de afrontamiento y de los
sistemas biológicos de respuesta
Procesamiento De Amenaza
Procesamiento al Estrés
► Recepción
CORTICAL
► Filtro
miedo, amenaza o no familiaridad:
cuanticualitativo: TALÁMICO
► Procesamiento
instintivo conductual:
► Procesamiento
instintivo mnésico: HIPOCAMPO
AMÍGDALA
► Procesamiento
defensivo autovivencial y
cultural : ORBITOFRONTAL Y CINGULAR
López Mato, PNIE I, 02
suma algebraica de todos los anteriores
produce una reacción que activa los siguientes
procesadores de respuesta
► NUCLEO
PARABRANQUIAL: respiración
► NUCLEO
TRIGEMINO-FACIAL: expresión facial
de miedo
► NUCLEOS
ESTRIADOS:
respuesta de activación motora
López Mato, PNIE I, 02
Procesadores de Respuesta
► HIPOTALAMO
LATERAL Y SISTEMA
SIMPATICO:
hipertensión, taquicardia, sudoración, piloerección,
midriásis.
► SISTEMA
PARASIMPATICO:
diarrea, bradicardia, úlceras, micción imperiosa.
Lopez Mato, 00
Necesidad Biológica
(Comportamiento de consumo)
F
P
M
DA/NA
R ecom p en sa
(p lacer)
N o R ecom p en sa
(d olor)
R efu erzo d e estrateg ia com p ortam en tal
R ep resió n d e estrateg ia
L u ch a
Lopez Mato, 05,
SIA
adaptado
de Laborit
EVITACIÓN
PASIVA
P
V
Ach/AAR
H u id a
EVITACIÓN ACTIVA
Si continua no recompensa
Factores ambientales
Factores inducidos
Percepción
inmediata del
estrés
Respuestas de
corto plazo
neuroquímicas
Respuestas de
largo plazo
neurohormonales
Respuestas
funcionales
Estresores/Amortiguadores
Evaluación Cognitiva y
simbólica (límbica y cortical)
Glutamato / GABA
NA5-Ht Adr
DA Ach Hist
CRH / Opioides
Oxy / Vaso
Conductas
Emociones
Cogniciones
Tomado de Arzt, Bonet
Respuestas funcionales
Todos los estreses
son iguales?
► Estrés
AGUDO: situación de amenaza para la
vida propia o de la cria, con o sin adaptación
► Estrés
POSTTRAUMATICO: respuesta
crónica biológica y cognitiva a estrés agudo
► Estrés
CRÓNICO: situación que compromete
la homeostasis biológica o el equilibrio psíquico
(predispone a la depresión)
López Mato, PNIE I, 02
SANO
ESTRÉS CRONICO O DEPRESION
Eje CLHHPA
en Depresión o Estrés Crónico
DST no supresor
Carroll; 80
► CRH/ACTH con respuesta plana
Gold; 84
► AUMENTO DE CRH EN LCR
Nemeroff; 84
► Aumento en tamaño de hipófisis
Krishnan, 91
► Aumento del tamaño suprarrenal
Amsterdam,87
► Alteración ritmo circadiano
López Mato, 00
► Disminución de receptores de CRH en corteza
frontal de suicidas
Nemeroff; 88
► Disminución de plasticidad recep. esteroideos
centrales
►
Receptores a Corticoides Centrales
MCr
o
Tipo I
GCr
o
Tipo II
control de respuesta al estrés,
capacidad de adaptación y
cognición por capacidad para
shut off del eje CLHHA
Oitzl MS, van Haarst AD, de Kloet ER Psychoneuroendocrinol 1997
Depresión y Estrés Crónico:
Hiperactividad CLHHA
Receptores centrales desensibilizados
tipo I (cotidiano o de afrontamiento)
tipo II (de alerta o confrontamiento)
no dan shut-off normal ante exceso de cortisol
Paradoja de Cortisol y CRH aumentado
por falla en receptores centrales
Lopez Mato, 00
PTSD y SFC:
Hipoactividad CLHHA
El estrés postraumático sería la respuesta de
estrés aguda ante una situación amenazante
(física o psíquica) que es vivida cognitiva y
biológicamente en forma crónica.
La fatiga crónica sería un PTSD gatillado por
una situación amenazante física, inmune o
infecciosa.
Lopez Mato, 99
Estrés versus Depresión
ESTRÉS
AGUDO


ESTRÉS
CRONICO


PTSD
DEPRESION
Lopez Mato, 99
Gene Expression Profile in Persons Exposed to the WTC with and without PTSD
Rachel Yehuda. APA 2010
HPA Axis, Circadian Rythms
and Fybromialgia and CFS
Presented
as poster
Circadian
Rhythms
International
Society of
Psychoneuro
endocrinology
ISPNE
Berlin 2011
Cortisol disminuido FM y SFC
Lopez Mato, ISPNE 2011
CLU en FM y SFC
Lopez Mato, ISPNE 2011
DST en FM y SFC
Lopez Mato, ISPNE 2011
HPA Axis, Circadian Rythms
and Subtypes of Depression
Presented
as poster
Circadian Rhythms
International
Society of Psychoneuro
endocrinology
ISPNE
Berlin 2011
HPA Axis, Circadian Rythms
and Subtypes of Depression
Presented
as poster
Circadian
Rhythms
International
Society of
Psychoneuro
endocrinology
ISPNE
Berlin 2011
HPA Axis, Circadian Rythms
and Subtypes of Depression
PACIENTES N=286
Hipersecreción con inversión o aplanamiento del ritmo
Valores normales con tendencia a aplanamiento
Hipersecreción discreta con ritmo normal
Hiposecreción
Valores normales
22
45
74
30
115
Lopez Mato, ISPNE 2011
HPA Axis, Circadian Rythms
and Subtypes of Depression
•Hiperactividad del eje HHA con perdida del ritmo:
mayor inhibición, más síntomas psicóticos, agresión
y suicidio.
•Hipoactividad adrenal: PTSD o eventos atípicos.
•Ansiedad puede aumentar secreción de cortisol
•DST alterada en subgrupo pequeño y con
depresión grave
Lopez Mato, ISPNE 2011
ESTRES
AGUDO


ESTRES
CRONICO


PTSD
DEPRESION
Tanto la hiperactividad como la hipoactividad adrenal provocan
daño hipocampal
Toda patología psiquiátrica es por carencia o por exceso
(NT, NH, mimos)
Lopez Mato, 99
Prolactina y estrés
► Función
sobre inmunomodulación
► Función metabólica. Hormona anaeróbica
► Función en el coping al estrés.
► Función sobre SNC en crecimiento neuronal y
sinaptogénesis (FCN)
► Función sobre conductas sexual y maternal.
Lopez Mato, PNIE I, 02
Prolactina y estrés
► Estrés
AGUDO: PRL aumentada por PRL RF
(NA1) y disminución DOPA
► Estrés
CRONICO o REPETIDO: PRL normal o
aumentada según adaptación CLHHA (buzos)
► Estrés
TEMPRANO: PRL aumentada
(adenomas por abuso o neglect) Intebi, 97
► PTSD:
PRL de conducta errática pero no
responde ante nuevo estrés
Lopez Mato, 02
Estrés y Enfermedad
Sistémica
• Disfunción SNA
• Resistencia
insulinica
ESTRES
CRONICO
• Obesidad central
• Hipertensión
• Inflamación
CLHPA
SNA
CONDUCTA
ALTERADOS
• Activación
plaquetaria
TRASTORNOS
AFECTIVOS o
DE ANSIEDAD
• Disf. Endotelial
• Disf. ovárica
•
REACTIVIDAD ALTERADA
A LOS ESTRESORES
Rozanski, 05
Densidad ósea
• Otros Efectos
Estrés Crónico o Depresión
Fenotipo vulnerable
Sistema CRH
Neuropéptidos
TRH / GH
Lesión Primaria
NA y 5HT
Sistema Inmune
DA ?
ACh ?
Lopez Mato, 02
Predisposición
genética
Eventos adversos
tempranos
Fenotipo vulnerable
Hiperactividad eje CLHHPA
Hiperactividad NA
Disminución neurogénesis
Aumento neurotoxicidad
Eventos Vitales o
Traumas de
Adultez
Vulnerabilidad al estrés ante
eventos vitales
Alteraciones Biológicas
Lopez Mato, modificado de Nemeroff, 02
Cambios Conductuales
y Emocionales
- Depresión
- Ansiedad
Genoma Humano
24 cromosomas distintos (22 + X + Y)
3.000.000.000 de "letras"
70 % de regiones NO génicas
30 % son genes
1,5% regiones codificantes
23.000 genes
0,037% de variabilidad intraespecífica
TOMADA de KORNBLIHTT. APSA 2012
El splicing alternativo parece ser la causa
de la gran complejidad de los vertebrados
GENOMA
TRANSCRIPTOMA
PROTEOMA
TOMADA de KORNBLIHTT. APSA 2012
Genética:
Cambios heredables en la información (secuencia del
DNA) de los genes. Incluidos en los que llamamos
genotipo. Irreversibles.
Epigenética
Sensu stricto: cambios heredables en los patrones de
expresión de los genes que no son causados por cambios
en la secuencia de DNA. Provocados por señales
externas. Reversibles. Incluidos en los que llamamos
fenotipo.
Sensu lato: cualquier modificación covalente de las
histonas o del grado de metilación del DNA que afecte la
expresión de los genes sin alterar su secuencia.
Predisposición
genética
Eventos adversos
tempranos
EPIGENESIS
Fenotipo vulnerable
Vulnerabilidad al estrés ante
eventos vitales con producción de patología
Fenotipo = genotipo + ambiente
Genoma más ambioma
Lopez Mato, 02
Principales Mecanismos
Epigenéticos
1.
Enzimas específicas alteran la accesibilidad de la cromatina
para modificar DNA.
La cromatina accesible permite interactuar a factores de
transcripción dentro del sitio regulatorio y silenciar o activar genes.
2.
3.
La acetilación de Histonas: se asocia con activación de
genes.
La metilación DNA (generalmente) se asocia a represión de
genes.
Genes activamente transcriptos se mantienen en un estado no
metilado
TOMADA de BONET J. APSA 2012
Epigénesis
► Estudio
en ratas
► Protocolo típico de stress en primeras
etapas de la vida
► Evaluaciones bioquímicas desde
semana 6 de nacimiento y durante 10
meses siguientes
“Imprinting”
de Konrad Lorenz
=
“Troquelado”
de Rof Carbalo
=
“Experiencias primitivas” de S. Freud
=
“Huella”
de H. Laborit
Los organismos no se hacen, crecen.
El genoma no es un plano
para construir un organismo,
sino una receta para “cocinarlo”
Los condimentos son nuestras vivencias
Lopez Mato, 05
Estrés:
homeostasis fisiológica
(si Ud. no tiene estrés esta muerto.)
Selye
S3 no : SO
Distrés:
adaptación patológica
(cuando el estrés es cuatro AB)
S3 a S4
Lopez Mato, 00
CRISIS
VULNERABILIDAD:
responder a las crisis con distress
RESILIENCIA:
responder a las crisis saliendo fortalecido
RESILIENCIA
Resiliencia correspondería a la
capacidad humana de hacer frente a
las adversidades de la vida,
superarlas y salir de ellas
fortalecido e, incluso transformado.
Es la capacidad de superar la
adversidad y construir sobre ella.
Grotteberg (1996)
Genética adecuada
Infancia enriquecida
Fenotipo resiliente
Capacidad de regulación PNIE
Aumento de neurogénesis, sinaptogénesis y podas
Neuroplasticidad y adaptación
Eventos Vitales o
Traumas de
Adultez
Lopez Mato, 04
Personalidad asertiva,
y autoregulada
Homeostasis y alostasis
adecuada
Creatividad
Autonomía
Apego
Interrelación
Genética de la Resiliencia
► SERT
Caspi, 03
► MAO-A
Brunner, 95
► Triptofano-hidroxilasa
Nielson, 98
► Polimorfismo
Lappalainen, 98
del 5-HT1B
► COMT
Siever, 00
► BDNF
► Polimorfismo
► NPY
► GCBP5
del 5-HT2
Domscha, 09
Domscha, 09
2010-2011
SERT
Ansiedad y Depresión
847 hombres de una población total de 1300 estudiantes
neozelandeses (multicultural)
Determinación genética de diferentes alelos de SERT (l-l; l-x; x-x)
Sometidos a escalas de eventos stress entre 21 y 27 años
►
►
►
2 alelos largos (32%):
2 alelos cortos o
2 alelos mixtos (68%):
NO depresión post stress
SI depresión post stress
Caspi, Science, 03
SERT y…
Depresión
Ansiedad
Violencia
Suicidio
y…
Las personas que nacen con algún alelo corto de SERT tiene
más predisposición a responder con miedo ante el alerta
Weinberger, APA, 04
SERT o NO SERT
DEPRESIVO
www.ipbi.com.ar
SERT y Liderazgo
genes s/s SERT + genes val/val BDNF :
Mayor vulnerabilidad
genes L/L SERT + genes met/met BDNF :
Mayor resiliencia
Lopez Mato, 07
Versiones de BDNF: met y val
Berlin 2011
Gene Expression Profile in Persons Exposed to the WTC with and without PTSD
Rachel Yehuda. APA 2010
Figure 2
Gene Expression Profile in Persons Exposed to the WTC with and without PTSD
Rachel Yehuda. APA 2010
Gene Expression Profile in Persons Exposed to the WTC
with and withoutPTSD
Rachel Yehuda. APA 2010
Genética adecuada
Infancia enriquecida
Fenotipo resiliente
Capacidad de regulación PNIE
Aumento de neurogénesis, sinaptogénesis y podas
Neuroplasticidad y adaptación
Eventos Vitales o
Traumas de
Adultez
Lopez Mato, 04
Personalidad asertiva,
y autoregulada
Homeostasis y alostasis
adecuada
Creatividad
Autonomía
Apego
Interrelación
La reproducción asistida provoca
alteraciones conductuales en ratones
Ángela Boto, El Mundo. Madrid, Marzo 04
Schultz RM. The molecular foundations of the maternal
to zygotic transition in the preimplantation embryo. Hum
Reprod Update.
2002; 8 (4): 323-331.
Conclusiones de diferencias límbicas en
reproducción asistida (ratones)
► Presentan,
sobre todo los machos probeta, un menor
grado de ansiedad. Se cree que estaría alterada la
amígdala, alterándose la respuesta emocional del miedo,
la agresividad y ciertas circunstancias de la
supervivencia.
► Schultz
concluye que las diferencias observadas son
debidas a alteraciones en ciertas áreas cerebrales
causadas por el procedimiento artificial de reproducción
Schultz RM. The molecular foundations of the maternal to zygotic transition in
the preimplantation embryo. Hum Reprod Update. 2002; 8 (4): 323-331.
Experiencias Tempranas
- Ratitas hijas de madres buenas son buenas
- Ratitas de madres malas cuidadas por madres
buenas se hacen buenas
- Ratitas de madres buenas cuidadas por madres
malas siguen siendo buenas
Ambiente enriquecido aumenta potencia
sináptica
Meaney, Nature Neurosci, 00
Nature y Nurture
windows in time
-Son tiempos determinados en que un gen depende
para su expresión de cierto tipo de influencia ambiental
- En humanos se corresponden con los de mayor
cambios neuroplásticos cerebrales: infancia temprana
(15 meses a 4 años ), infancia tardía (6-10 años),
pubertad y adolescencia
Ornitz, 96
HPA axis and gestation
La
metilación del ADN no termina con el nacimiento.
Qué fragmentos se transcriben y cuáles no, determinado
por ambiente.
Esto hará que un chico desarrolle resiliencia o sea
vulnerable al estrés para siempre
Los 650 genes de la corteza prefrontal se modelan
por cuidado materno

Szif, STRESS, 10
Chicos
separados del dormitorio de los padres antes del
mes presentan menor resiliencia de por vida.
Tollenaar y cols, STRESS,10
Eventos adversos tempranos
► Experiencias
traumáticas infantiles reales o
fantaseadas para las escuelas psicodinámicas
abusos o neglect en los tres primeros
años de vida (época de mielinización activa
del SNC y de maduración de todas las vías
PNIE) dejan trazas o huellas de alteración
de por vida, que se traducen en tendencia al
estrés, al trastorno de personalidad o a otros
desordenes psiquiátricos
► Los
Resiliencia
► Celular:
FCN vs TNF
► Tisular: GH, PRL, TRH vs CRH
► Personal: adaptación, autonomía
► Social: apego, amparo, afrontamiento
Lopez Mato, PNIE II 04
NGF
Factores genéticos y ambientales
BDNF
Isquemia
Episodios afectivos
GCs
Glu
Trk A
Trk B
NMDA
Ca
PI3-K
GSk-3
Akt
GR
ADs
-catenina
Resiliencia
celular
BAD
BDNF
GRB2
SOS
GTP
Trk B
GDP
CASPASA 9
Bcl-x
RasGTP
Apaf 1
BAX
Bcl-2
m
Raf
Citocromo C
CREB
Bcl-2
RSK-2
p53
MEK
ERK
Elk-1
Manji y col., Mol Psychiatry,00. Nature Medicine,01. Manji & Duman, Psychopharmacology Bull,01
HSP o PCT o HSP
►
HSP aumentan en cualquier stress
►
Aumentan en cualquier condición que supere las
fluctuaciones homeostáticas
►
Nombre adecuado debería ser el de proteínas de
respuesta al estrés.
►
Y no heat shock proteins o proteínas del choque
térmico.
Cell stress and chaperones. Stress 07
Major Chaperones
Interactions with substrates
?
Resiliencia Personal
Sistémica
-Hiperactivación prefrontal
-Efectiva modulación de la amígdala
-Rápida recuperación y respuesta al stress
-Cortisol basal bajo vs ocitocina alta
-Anticuerpos anti influenza elevados
Lopez Mato, 07
Oxitocina
The touch hormone
►
►
►
►
►
►
Interactúa con CRH-ACTH INHIBIENDO eje
Estimula secreción de PRL
Posee ritmo diurno opuesto al cortisol
Liberado por estimulación de pezón
Liberado por caricias (mucosas, piel)
Liberado en respuesta a emociones positivas
MÁS OCITOCINA: RELACIONES MÁS PLACENTERAS
Oxytocin and no fear
Oxytocin and no fear
Oxytocin and no fear
Oxytocin and conflict
Presented
as poster
Circadian Rhythms
International
Society of
Psychoneuro
endocrinology
ISPNE
Berlin 2011
Resiliencia
►A
utonomía
► A utoregulación
► A nálisis resolutivo de problemas
► A mbiente familiar cálido pero demandante
► A fecto del grupo de pares
► A mparo social
► A ltas expectativas parentales
► A mplio repertorio de oportunidades ante
cambios vitales
Lopez Mato, 01. Modificado de Braverman, 00
Pilares de la Resiliencia

Imagen personal de
autoestima

Introspección

Independencia

Ideales morales

Interrelación

Imaginación creativa

Iniciativa

Ingenio humorístico
Lopez Mato, 04 modificado de PPRGCBA
Resiliencia
Cómo?
► Terapia
con FCN (subcutánea, IV, génica con
virus o fibroblastos modificados)
► Dietas
con restricción calórica pobres en
hidratos de carbono simples
► Tratamiento
► AMOR
antidepresivo sostenido
Y AMPARO
Lopez Mato, 00
Predisposición
genética
Eventos adversos
tempranos
EPIGENESIS
Fenotipo vulnerable
O
resiliente
Fenotipo = genotipo + ambiente
Genoma más ambioma
Transcriptoma. Proteoma
La era de los oma
Lopez Mato, 02
Estrés:
homeostasis fisiológica
(si Ud. no tiene estrés esta muerto. Selye)
S3 no : SO
Distrés:
adaptación patológica
(cuando el estrés es cuatro AB)
S3 a S4
Lopez Mato, 2000
VULNERABILIDAD
VS
RESILIENCIA
ACRITUD
MUCHAS GRACIAS
Andrea Marquez Lopez Mato
Instituto de Psiquiatría Biológica Integral (ipbi)
www.ipbi.com.ar
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Neurobiología del Estres y la Resiliencia. Apasa 2014 AAPB