CRONOBIOLOGÍA
De ciclos a psiclos
ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO
Instituto de Psiquiatría Biológica Integral
(ipbi)
www.ipbi.com.ar
CLASIFICACIÓN DE RITMOS
Segun su frecuencia y a su periodo
•
CIRCADIANOS (aprox. 24 horas)
– Temperatura corporal
– Actividad-reposo
– Sueño-vigilia
– Volumen urinario
– Ciclos hormonales, etc
•
ULTRADIANOS (menos 24 horas)
– Secreciones hormonales y REM
–
INFRADIANOS ( mas de 24 horas)
ANATOMÍA DEL SIST. CIRCADIANO
PVN
PVN
Posterior Nucleus
Ventromedial Nucleus
Anterior Nucleus
SCN
Lateral preoptic
Nucleus
Median preoptic
Nucleus
Corpus callosum
Thalamus
Third ventricle
Pineal gland
PVN
Optic chiasm
SCN
Pituitary
Spinal cord
El tiempo entra por los ojos. Eso lo sabe cualquiera
J. Cortazar
SCN: suprachiasmatic nucleus
PVN: paraventricular nucleus
FISIOLOGÍA DEL SIST. CIRCADIANO
SINCRONIZACIÓN
• Capacidad de los ritmos biológicos para ajustar su
período endógeno con el del sincronizador
• Asegura la correspondencia del tiempo biológico
con el tiempo geológico
ZEITGEBERS
• Dadores de tiempo
• Marcadores externos
• ZEITGEBERS
- Luz (más común y efectivo)
- Temperatura
- Disponibilidad de alimento
- Interacciones sociales
• ZEITSTORERS
- Disruptor químico, físico o psicosocial
que disrupciona ritmos
RITMOS Y SOCIEDAD
•
Zeitgeber social son las relaciones personales,
las exigencias sociales o laborales y las tareas de
entrenamiento
•
Zeitstorers sociales son las perdidas vinculares,
los cambios de horarios, los deadlines, los neonatos
Swartz H, Frank E. Interpersonal and social rhythm therapy Mendlewickz J
2008 Circadian rythms and depression
RITMOS Y SOCIEDAD
• Bipolares son muy sensibles a los cambios
de su milieu cronobiológico externo y social
• Terapia Interpersonal de ritmos sociales (Frank)
busca regularizar los estímulos sociales externos
para poder regularizar los internos
Turek F Biological Clocks and psychiatric disorders
Mendlewickz J 2008 Circadian rythms and depression
RITMOS CIRCADIANOS EN HUMANOS
W
S
W
37.5
Core body temperature
37.0
36.5
36.0
20
Cortisol
10
0
3
Urine volume
2
1
5
Thyroid Stimulating
Hormone
Parathyroid Hormone
3
1
25
15
32
Motor activity
16
0
16
Modified from Czeisler and Khalsa 2000
24
8
16
Time
ohm x 10–4
Etapas del sueño
SUEÑO
W
R
1
2
3
4
*
*
*
35
33
31
29
27
25
*
*
*
0
Temperatura de la piel (oC)
1
Erlik et al., J Am Med Assoc 1981
2
3
4
5
Sueño (horas)
6
7
8
9 10
ZEITGERBERS, CÉLULAS Y GENES
ZEITGERBERS, CÉLULAS Y GENES
• Per: primer gen en drosofilia (1971)
• Clock clonado en mamíferos (1996)
• Heterodimeros CLOCK (circadian locomotor
output cycles kaput) y BMAL 1 (brain and muscle
arylhidrocarbon receptor nuclear translocator)
inician activación del per
• MBmal se inactiva por per-cri o por REV-ERB y
RORE
•Activación transcriptiva del gen Per1
(y otros) por factores de transcripción
CLOCK y BMAL1 (llamado tb MOP3)
ligado al DNA regulatorio (E)
•El transcripto Per1 y su producto
(proteína PER1) acumula en citoplasma
•PER1 es reclutada con proteinas CRY
(criptocromos), PER (Period) y TIM?
Reloj Circadiano
de Mamíferos
•Complejo se transporta al núcleo
donde inhibe la actividad del
heterodímero del factor de
transcripción CLOCK-BMAL1.
•Disminuye concentración de PER1
(degrada casein kinase-1 epsilon CK1E).
•CLOCK-BMAL1 activa transcripción de
Per1 y otros y comienza otro ciclo.
VARIACIONES EN RITMOS
CIRCADIANOS
•
•
•
•
•
FASPS
Alondra
Normal
Búho
DSPS
DESORDENES DE RITMOS
CIRCADIANOS
• FASPS
Sme. Familiar de fase avanzada de sueño
Sueño temprano, despertar temprano y periodo acortado.
Mutación en PER2.
• DSPS
Sme. Familiar de fase retardada de sueño
Comienzo tardío del sueño con dificultad en despertar.
Mutación en PER3.
SME. FASE RETARDADA DEL SUEÑO
(DSPS)
•
•
•
•
•
•
Insomnio temprano + despertar matutino forzado
Somnolencia diurna y sensibilidad aumentada a la luz
Causa orgánica más frecuente de CRSD (80%)
Pico de aparición: niñez (64.3%)
Arquitectura de sueño normal
Períodos circadianos mayores
- pico de melatonina retardado
- alteración gen PER
- asociación con polimorfismo gen PER3
• Factores de riesgo:
- noxas cerebrales, latigazo cervical, virosis, poco sol,
ant. depresión, trabajo en turno
SME. FASE AVANZADA DEL SUEÑO
(ASPS)
•
•
•
•
•
Sueño más temprano con despertares más tempranos
Calidad afectada por despertares frecuentes
Envejecimiento del aparato circadiano
Adelanto en la secreción de melatonina
Herencia autosómico dominante
(sustitución Ser662Gly en gen circadiano PER2)
VARIACIONES EN RITMOS
CIRCADIANOS
•
•
•
•
•
•
•
•
DEPRESIÓN
FASPS
Alondra
Normal
Búho
DSPS
SAD
MANIA????????????????
RATONES MANIACOS ?
Alteración de gen CLOCK (innata) da ratones “maniacos”,
insomnes, con más tendencia a la adicción y a la obesidad
McClung, Proceedings of the National Academy of Sciences Universidad de Texas , 08
Depleción de GSK3 en MEFs (fibroblastos de embrión de ratón)
resulta en un significativo retardo de la periodicidad del reloj
endógeno, (periodo ciclante mPer2)
La inhibición de la actividad GSK por el antagonista kenpaullone o
por litio como inhibidor directo induce un retardo de fase en mPer2
similar
Glycogen synthase kinase 3, circadian rhythms, and bipolar disorder:
a molecular link in therapeutic action of lithium
Kaladchibachi S; Doble B; Anthopoulos N; J Circadian Rhythm 2007 5:30
RATONES BIPOLARES ?
• Ratones con DBP ( albumin D element binding
protein) knockout tienen menos actividad
psicomotora, respuesta hormonal plana a
estimulantes y aumento de peso
• En respuesta a stress crónico (deprivación de
sueño) viran su fenotipo a hiperactividad,
disminución de necesidad de sueño y conducta sin
sentido
Turek F Biological Clocks and psychiatric disorders
Mendlewickz J 2008 Circadian rythms and depression
SUEÑO
SAD
• Atrasa el pico de secreción de varias hormonas
• Disminución umbral de secreción de melatonina
• Menor respuesta de melatonina a la estimulación
lumínica, sobretodo en invierno
• Mayor sensibilidad serotoninérgica
DEPRESIÓN ENDOGENA
• Se observa un avance de fases:
• La secreción hormonal y las otras variaciones
circadianas se manifiestan más temprano
SÍNTOMAS EN PACIENTES MDD :
RITMO SUEÑO-DESPERTAR
Nondepressed female
AWAKE
Stage 1/REM
Stage 2
Stage 3&4
SWS
23:00:00
01:00:00
03:00:00
05:00:00
07:00:00
Depressed female
Sleep Stages
AWAKE
Stage 1/REM
Stage 2
Stage 3&4
SWS
22:00:00
Buysse DJ et al, 2006
00:00:00
02:00:00
04:00:00
06:00:00
08:00:00
DEPRESIÓN ENDÓGENA
• En PSG se detecta:
- Disminución de sueño delta (3-4 NOREM)
- Disminución de latencia REM
- Aumento de densidad REM
- Prolongación de primer período REM
- Aumento de porcentaje de sueño REM
PSG PARASUICIDAS
• Incremento de la etapa 1
• Disminución de la etapa 4
• Marcada disminución de la latencia del REM
• Reducción del porcentaje total del sueño REM
(por hiperactividad dopaminérgica central)
France et al 1981; Thase et al 1986; Stefos et al 1998
DISRUPCIÓN DE RITMO CIRCADIANO
EN PACIENTES DEPRESIVOS
PLASMA MELATONIN
(pg/mL)
BODY TEMPERATURE
(°C)
Sleep
PLASMA CORTISOL
(ng/mL)
220
100
Sleep
37.2
Sleep
37.0
80
170
36.8
120
60
36.6
36.4
70
40
36.2
20
36.0
6
9 12 15 18 21 24 3
6
9
20
7 9 11131517192123 1 3 5 7 9 1113
Clock Time
Control
Adapted from Souetre et al,1988, 1989
Depressed
6
9 12 15 18 21 24
3
6
9
DEPRESIÓN ENDÓGENA
• Pico de ACTH y cortisol más temprano
- hipercortisolemia vespertina
- alteraciones o ausencia total de ritmo
(empeoramiento matinal)
• Pérdida del patrón secretorio circadiano de DHEA
• Secreción de melatonina disminuida
(relación con hipercortisolemia)
VALDOXAN MODIFICA DISTURBIOS
DE RITMOS CIRCADIANOS
Phase-delay
model
600
0
Light
Hours
1800
Dark
600
10
20
30
Days
40
50
60
70
Armstrong et al, 1993
80
Valdoxan
VALDOXAN, NO MELATONINA,
NORMALIZA RITMO DE
TEMPERATURA EN DEPRESIÓN
1.3
1.2
1.1
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
-0.1
-0.2
-0.3
-0.4
-0.5
-0.6
-0.7
-0.8
-0.9
-1.0
-1.1
-1.2
-1.3
No stress
Stress
Week 4
60
120
180
Corbach et al, 2007
240
300
360
420
480
540
time in minutes (0-8 FM)
600
660
720
Mean temperature pattern 8pm-8am
Mean temperature pattern 8pm-8am
Psychosocially stressed tree
shrews
Melatonin
Valdoxan
1.3
1.2
1.1
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
-0.1
-0.2
-0.3
-0.4
-0.5
-0.6
-0.7
-0.8
-0.9
-1.0
-1.1
-1.2
-1.3
No stress
Stress
Week 4
60
120
180
240
300
360
420
480
540
time in minutes (0-8 FM)
600
660
720
Todos vivimos tras dos relojes:
Uno siendo el reloj externo que
marca nuestras décadas y nos trae los
cambios estacionales;
El otro siendo el reloj interno,
manejado por nosotros como relojeros,
que determina nuestra propia
cronología, nuestro propio clima y
nuestra velocidad de vivir…
Max Lerner
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