Andres de
la Cerda
Enero 2005
Definicion
• Es una enfermedad
autosomica resesiva
del metabolismo del
cobre, la que
determina una
acumulacion toxica
del cobre en el
higado, cerebro,
riñon, ojo y hueso.
Epidemiologia
• La prevalencia es estimada en 1/30.000
• Hombres y mujeres son afectados por
igual
• Se inicia entre los 10 a 40 años con un
pick en los 20 años
• Casos raros en edades tempranas y sobre
los 50 años
Genetica
• Herencia autosomica resesiva, gen
identificado el ATP7B ubicado en el
cromosoma 13.
• Existen mas de 150 mutuaciones.
• ATP7B codifica a ATP asa ligadora de
cobre de membrana.
Fisiopatologia
• El cobre es un elemento traza, actua como
cofactor de numerosos sistemas enzimaticos.
• Los requerimiento son de 1mg/dia, si hay un
exceso de 0,25mg/dia debe ser excretado por la
bilis . Tiene que estar unido a ceruloplasmina.
Libre es toxico llevando a muerte celular.
• Presumiblemente el exceso de cobre fomenta la
formacion de radicales libres de oxigeno
llevando a la muerte celular.
Fisiopatologia
• Se especula que la ATPasa anormal, no cumple
la funcion de incorporar cobre a la
ceruloplasmina y excretarlo por la bilis.
• Cobre libre se acumula en el higado donde su
capacidad de acumularlo se supera, llevando a
la acumulacion en otros tejidos.
• La excrecion urinaria de Cu aumenta pero es
incamas de adecuar la sobrecarga de Cu.
• Los niveles de ceruloplasmina estan bajos en el
Wilson, debido a mayor destruccion mas que
falla en la produccion.
• La ceruloplasmina unida a Cu es resistente a
proteasas, sin union es vulnerable.
Presentacion clinica
• Puede tener diversas
manifestaciones sin
embargo tres
subtipos clinicos se
reconocen. Hepatico,
neurologico y
siquiatrico.
Presentacion clinica. Hepatico
• Puede ir de una hepatitis fulminante, hepatitis cronica,
cirrosis o insuficiencia hepatica.
• La hepatitis aguda y cronica asemeja a una hepatitis
viral excepto que la serologia es negativa (excepto en
los expuestos previamente)
• Los con falla fulminante son mas frecuentemente
mujeres con ictericia, ascitis, encefalopatia,
transaminasas y fosfatasas alcalinas elevadas
moderadamente, coagulopatia mas una anemia
hemolitica coombs (-). La mortalidad es elevada
• La forma cirrotica asemeja a una alcoholica pero sin el
antecedente de ingesta de OH.
Presentacion clinica. Neurologica.
• Incluye parkinsonismo, temblor, distonia
(cervical focal/cranial o generalizada), disartria y
ataxia cerebelosa.
• El temblor es el sintoma mas frecuente ocurre
en 50% casos. Se ve de reposo, postural o de
accion. Proximal o distal y variable en amplitud.
• El temblor de extremidades de alta amplitud
“wing beating”es caraceristico como el risus
sardonicus.
Presentacion clinica. Neurologica.
• La cerebelosa combinan ataxia de la marcha,
temblor de intencion, incordinacion y scanning
disartria. El corea es poco comun.
• La edad de presentacion es mas tardia que la
hepatica. Muchos wilson neurologicos tienen
falla hepatica subclinica
• Crisis convulsivas son mas frecuentes que la
poblacion general con una prevalencia
estimada en 6,2%. Es comun en jovenes y post
inicio de tto.
Presentacion clinica. Psiquiatrica.
• Generalmente ocurre despues del inicio
de los sintomas hepaticos o neurologicos.
• Presentan distrctibilidad, labilidad
emocionalcon irritabilidad, depresion,
sicosis con catatonia, paranoia,
impulsividad, preocupacion sexual,
comportamiento autodestructivo. Falla
moderada cognitiva ocurre pero demencia
es raro
Otras manifestaciones
• Los signos oftalmologicos incluyen el
anillo de Kayser Fleisher causado por la
deposicion de cobre en la membrana de
Descemet’s en la cornea y cataratas en
girasol por la acumulacion el el cristalino.
• La patologia de huesos y articulaciones
incluye osteoporosis,osteomalacia,
raquitismo, articulaciones hipermoviles y
osteoartrosis prematura.
Otras manifestaciones
• Las manifestaciones renales incluyen la
aminoaciduria, hipercalciuria,
hiperfosfaturia y nefrocalcinosis.
• La piel presenta hiperpigmentacion en la
zona anterior de las extremidades
inferiores.
• Se menciona ademas anemia hemolitica
coombs (-)
Evaluacion diagnostica
• La clave esta en sospechar esta
enfermedad en todo joven con
movimientos anormales. El tratamiento
temprano previene la progresion y el daño
de la enfermedad.
Ceruloplasmina serica
• Esta baja en el 75% de los Wilson
hepaticos y en un 90% de los
neurologicos.
• Ceruloplasmina normal no descarta la
enfermedad
• 10 a 20% de los portadores asintomaticos
tiene niveles reducidos indicando un
resultado falso positivo
Cobre urinario en 24 horas
• La excrecion urinaria de cobre en los
Wilson sintomaticos siempre excede los
100ug/día
• Por algunos es considerado el test mas
util dentro de los noinvasivos.
• Puede estar elevado en sinfrome
nefrotico, falla hepatica de otra causa, etc.
Examen con lampara de hendidura
• La mejor manera de detectar el anillo de
kayser fleisher es con lampara de
hendidura examinada por un oftalmologo.
• Siempre esta presente en los neurologicos
y siquiatricos aunque hay casos descritos
de ausencia
• No esta presente en los presintomaticos o
en los hepaticos
Biopsia hepatica
• Es considerado el parametro de oro para
el diagnostico de Wilson.
• Debido a lo invasivo se deja solo cuando
no se logra el diagnostico con los no
invasivos
• Los presintomaticos o sintomaticos
generalmente tienen elevados los niveles
hepaticos de cobresobre los 200ug/gr
tejido seco (normal es 20 a 50ug)
Cobre serico
• El cobre serico total no es diagnostico ya
que puede estar bajo, alto o normal
Test de cobre radioactivo
• Se administra Cu radioactivo oral, se mide el
Cu sanguineo radioactivo a las 24 y 48 hrs.
• El patron normal muestra un ascenso inicial
en sangre seguido de una reduccion debido al
depuramiento por el higado, luego un nuevo
ascenso por la union a la ceruloplasmina que
vuelve al torrente sanguineo.
• En Wilson por la disminucion de
ceruloplasmina siempre esta bajo o normal.
RNM
• Atrofia generalizada que incluye ganglios
de la base, sust blanca subcortical,
mesencefalo y puente.
• Se aprecian regiones hipodensas
envueltas por regiones con aumento de
señal, presumiblemente debido a edema o
desmielinizacion
Spectroscopia y PET
• El NAA es marcador neuronal mientras
que colina es marcador de sintesis de
fosfolipidos y acetilcolina.
• Niveles de NAA y Cho estan reducidos en
gl base en Wilson. El primero por perdida
neuronal el segundo se desconoce
• PET con fluoro-desoxiglucosa muestra
metabolismo anormal en striado y
cerebelo en Wilson.
Tratamiento
Penicilamina
• Es el primer medicamento desarrollado efectivo
para el tto de Wilson
• Actua como quelante de cobre
• El Cu unido se excreta por la orina a razon de
10-15mg/24 hrs
• Se administra con estomago vacio en dosis de
250mg
• La mejoria aparece en algunas semanas a
meses. El temblor y el sd cerebeloso mejora
mas que la distonia o sintomas SQ
Penicilamina
• 1/3 de los pacientes empeora su
sintomatologia con el inicio de la terapia
• Ocurre al movilizar cobre se deposita en el
cerebro.
• Puede aparecer rash oesinofilia,
trombocitopenia y linfoadenopatias en
forma aguda
• En forma cronica se descibe supresion
medular, LES like, sd goodpasture y
penfigo
Triantene
• Quelante de Cu con mecanismo similar a
PCM
• No es tan poderoso como PCM, pero no
tiene hipersensibilidad, no preduce
deterioro inicial.
• Indicado en casos de intolerancia a PCM
Zinc
• Actua reduciendo la absorsion gastrointestinal
de cobre. Induce formacion de metaliotonina el
cual atrapa al CU en las celulas inyestinales
eliminandolo posteriormente en las heces con la
descamacion de estas.
• Hay un delay de 2 semanas en la formacion de
metaliotonina
• No tiene efecto teratogenico. Se da 50 mg/dia.
• Uso preferente como terapia de mantencion oen
Wilson presintomaticos.
Tetratiomolibdato
• No ha sido aprobado por la FDA.
• Reduce la absorsion gastrointestinal de
Cu formando un complejo con la albumina
impidiendo el paso por la mucosa
intestinal. Se elimina por las heces
• Mas rapido que Zn.
• Dosis de 20-60mg por 3 veces.
Transplante de higado
• Unica terapia efectiva en pacientes que
debutan con hepatitis fulminante, ya que
la mortalida es alrededor de 100%
• No esta indicada para mejora neurologica
en ausencia de falla hepatica
• Si en pacientes con falla cronica hepatica
con hipertension portal.
Plasmaferesis
• Existe muy poca experiencia al respecto
• Existe un solo reporte donde mejoro la
anemia hemolitica en un paciente con
hepatitis fulminate. Evento que compenso
al paciente para el trasplante.
• Muchas gracias
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Enfermedad de Wilson