Foro Gastroenterología
Las Palmas
ENFERMEDAD DE WILSON
Recomendaciones actuales
Vanessa Ortega Quevedo
Octubre 2005
CASO
CLINICO
HISTORIA CLINICA
Mujer de 16 años con esplenomegalia
Anamnesis: Asintomática
Exp. Física: polo de bazo palpable
Antec. personales y familiares: Sin interés
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
Hemograma: Leucos = 3600/uL
Hb = 13,5 mg/dL VCM = 87
Plaquetas = 71000/uL
Bioquímica:
Brb=2,5 mg/dL (Indirecta=1,9)
AST/ALT: normales GGT: normal
FA: 223 Fe = 79
Estudio del Cu: Ceruloplasmina = 4,6 mg/dL (>20)
Cu sérico = 460 µg/L (>800)
Examen oftalmológico: anillo de Kayser-Fleisher
DIAGNOSTICO
Clínica compatible
+
Ceruloplasmina baja
+
Anillo de K-F
ENFERMEDAD
DE WILSON
ACTITUD
ECO abdomen:
Hígado heterogéneo. Colelitiasis.
Signos de HTP. No circulación colateral.
Biopsia hepática:
Hepatopatía crónica con fibrosis.
Tinción para Cu (-).
TAC craneal: Normal.
EW con hepatopatía crónica e HTP  Tto
EVOLUCION



Inicio con penicilamina, buena tolerancia inicial
17 años
◊ Aparición de glositis y aftas dolorosas  Tras dos
intentos de adaptación se cambia a trientina
◊ Leucopenia y trombopenia persistente por
hiperesplenismo. Hiperbilirrubinemia indirecta
19 años
EDA: Varices esofágicas pequeñas
Intolerancia a β-bloqueantes (somnolencia)
Ausencia de anillo de K-F. Transaminasas Ø
EVOLUCION



19-25 años: Buena evolución con trientina
25 años: Embarazo (igual dosis de trientina)
Parto sin complicaciones, niño sano
26 años: HDA por varices esofágicas (ligadura)
Inicio de β-bloqueantes
Ultima EDA: varices esofágicas grado II
INDICACION DE TRANSPLANTE ??
DEFINICION

Enfermedad hereditaria de
transmisión autosómica
recesiva que cursa con
excreción inadecuada de
cobre en la bilis con
acumulación de Cu en
hígado, cerebro, riñón y
córnea.
HISTORIA





1912- K. Wilson describe la “degeneración
hepatolenticular” como trastorno familiar con
deterioro neurológico progresivo + hepatopatía
crónica
Kayser y Fleisher observan el depósito corneal
1947- Se establece el papel del cobre
1985- Frydman: HAR (cromosoma 13)
1993- Se identifica el gen responsable
INCIDENCIA
1/30000 recién nacidos vivos
No diferencias entre razas ni
sexos
Heterocigotos para la
mutación = 1/90-180
METABOLISMO DEL CU
Cu dieta >> necesidades metabólicas
Ingesta Cu (1`5-4 mg/día)
60% absorción intestinal
Unión a albúmina
Orina
(5-15%)
HIGADO
Otros tejidos
(1-2%)
METABOLISMO DEL CU
En el hígado 
Eliminación biliar del Cu (1-4 mg/d).
Unión a apoceruloplasmina = Ceruloplasmina.
Metalotioneínas unen Cu de forma atóxica.
METABOLISMO DEL CU
CERULOPLASMINA: proteína transportadora de Cu
Apoceruloplasmina + Cu = Ceruloplasmina
> 90% Cu plasmático
proteína de fase aguda (embarazo, hepatopatía
crónica, estrógenos exógenos).
COBRE: necesario para síntesis de enzimas esenciales
formación tejidos de unión (crecimiento!!)
DEFECTO GENETICO
Gen ATP 7B (Cr 13q)  Prot ATP 7B (transporta
Cu dentro del hígado).
Localización-Función:
1. Perinuclear: unión Cu a apoceruloplasmina.
2. Membrana plasmática: excreción Cu.
Múltiples mutaciones.
La mayoría heterocigotos (2 mutaciones diferentes).
DEFECTO GENETICO
Homocigotos para la
enfermedad.
Heterocigotos para la
mutación.
PATOGENIA
Mutación gen ATP 7B  prot ATP 7B defectuosa.

Defecto unión Cu a apoceruloplasmina:
Niveles de ceruloplasmina plasmática ↓
No significación clínica

Defecto de la secreción biliar de Cu:
Acumulación de Cu en hígado
PATOGENIA
El exceso de Cu en el hígado 
1º. Unión a metalotioneínas en
citoplasma hasta exceder su
capacidad
2º. Depósito en lisosomas y
producción de radicales libres
3º. Daño en hepatocito
(disfunción mitocondrial)
PATOGENIA
Depósito de Cu excede capacidad hepatocito
 salida de Cu a la sangre  daño de otros
órganos (cerebro, riñón)
PATOGENIA (ESQUEMA)
ANATOMIA PATOLOGICA
A nivel celular:
1. Cu ligado a MT de forma difusa (tinción -)
2. Cu en lisosomas (tinción +)
ANATOMIA PATOLOGICA
A nivel histológico:
- Inicio; esteatosis, inclusiones de glucógeno en
núcleo, necrosis focal
- Fibrosis periportal (≈ hepatitis autoinmune)
- Cirrosis micro o macronodular
ANATOMIA PATOLOGICA
Cambios mitocondriales:
- Muy específicos:
en ausencia de colestasis  patognomónico
- Util en pacientes jóvenes con afectación
mínima
- Visibles al microscopio electrónico
- Dilatación de las cisternas mitocondriales
CLINICA
6-40 años (casos en < 3 y >60 años) *
* Mutaciones, penetrancia, ambiente
Presentación variable (depende de la edad)
Niños – afectación hepática
Adultos jóvenes – afectación neurológica
Clásicamente; 40% hepatopatía, 50% neurológicos,
10% tubulopatía o anemia hemolítica
Ahora; muchos más casos asintomáticos
HEPATOPATIA

Forma asintomática: Sospechar en niños con
transaminasas ↑, hepatomegalia o esteatosis

H. crónica/Cirrosis: forma más común
- Insuficiencia hepatocelular; ictericia,
hipoalbuminemia, alteración coagulación
- Signos de HTP; hepatoesplenomegalia, ascitis,
hemorragia
HEPATOPATIA

Simular H. Autoinmune:
Síntomas inespecíficos (artralgias, erupción cutánea)
↑ Inmunoglobulinas y Ac inespecíficos
Evolución desfavorable al tratar con corticoides
Diagnóstico precoz; evolucionan bien

Hepatitis fulminante: niños o jóvenes
Insuf. hepática severa, anemia hemolítica, IRA
Transaminasas < 1500 (AST>ALT), FA Ø, Brb ↑↑
Transplante hepático urgente, mal pronóstico
PRESENTACION NEUROLOGICA





2ª-3ª década.
Implica salida de Cu del hígado  daño cerebral
Afectación hepática (clínica o subclínica)
Anillo de Kayser-Fleisher (95%)
Clínica:
- Trast. movimiento: temblor de reposo, falta coordinación.
- Distonía rígida: facies de máscara, alteración marcha.
- Trast. pseudobulbar: babeo, disfagia, disartria.

LCR: Niveles de Cu ↑.
PRESENTACION PSIQUIATRICA
Acompañando síntomas neurológicos
20% sólo síntomas psiquiátricos
Depresión, alteración de la conducta (disminución
rendimiento intelectual, NO del intelecto)
Personalidad antisocial, esquizofrenia
SIGNOS OCULARES
Anillo de Kayser-Fleisher:
Depósito de cobre en la córnea
Ausente en 15-50% hepatopatía
Ausente en 5% de enf neurol.
No específico (otras colestasis)
Catarata en girasol:
Depósito de Cu en cristalino
NO interfieren con la visión
 NO correlación clínica

FORMAS RARAS

Anemia hemolítica (Coombs -): crónica o en crisis.
Pensar en Wilson en niños con colelitiasis!!






Nefropatía: Síndrome de Fanconi, nefrolitiasis
Osteomuscular: artritis, osteoporosis precoz
Cardíaca: miocardiopatía, arritmias, muerte súbita
Endocrino: hipoparatiroidismo, amenorrea, infertilidad
Pancreatitis
Hepatocarcinoma: mucho menos frecuente que en otras
hepatopatías, relación con la duración de la enfermedad
DIAGNOSTICO





Datos clínicos + analíticos.
Hepatopatía + anillo de K-F + ceruloplasmina ↓ =
DCO DEFINITIVO (minoría de casos).
Ningún dato analítico aislado es concluyente.
PENSAR en EW ante individuo de cualquier edad con
anomalías hepáticas y neurológicas.
Diagnóstico y tratamiento precoz  Buen pronóstico.
Error + frecuente: pensar que todos los parámetros
deben estar alterados.
DIAGNOSTICO
• Presentación clásica:
DIAGNOSTICO

Datos analíticos:
Ceruloplasmina (mg/dL)
Cu sérico (µg/L)
Cu urinario (µg/d)
Cu hepático (µg/g p.s.)
Normal
20-35
700-1520
<40
20-50
En neonatos tendencia a retener Cu:
↑Cu hepático ; ↓ Ceruloplasmina
EW
0-20 ↓
190-640 ↓
100-1000 ↑
>200 ↑
CERULOPLASMINA
85-90% EW tienen ceruloplasmina < 20 mg/dL
Si clínica compatible (anillo de K-F)  dco. definitivo
Si clínica inespecífica: ceruloplasmina < 5 mg/dL
VPP 6%  Complementar con Cu urinario o BH
 Falsos - : Hepatopatía (Inflamación)
Niños pequeños
Método de medición

Falsos + : Malab. intestinal, desnutrición, nefrosis
10% heterocigotos EW, aceruloplasminemia
COBRE SERICO
Cu sérico = Cu libre + Cu unido a ceruloplasmina
↓Cu sérico = ↑ Cu libre (10%) + ↓ Cu-ceruloplasmina (90%)
☼ COBRE LIBRE:
Normal= 90-100 µg/L
EW>200 µg/L
Método de dco. inexacto (medición indirecta):
Cu libre= Cu sérico – Cu-ceruloplasmina
Mejor para monitorización del tratamiento
COBRE URINARIO
Cu urinario 24 h > 100 µg/día

Falsos resultados:
- 25 % asintomáticos: cupruria 24 h normal
- Cupruria elevada en otras hepatop. crónicas

Util para el diagnóstico y la monitorización del
tratamiento
COBRE URINARIO

PRUEBA DE PROVOCACION:
Penicilamina (500 mg/VO/12 horas)  Cu urinario 24 h
Normal: excreción 20 veces el valor basal
EW: cantidades mayores (> 25 µmol/24 h)
- Tan fiable como Cu hepático
- Requiere más estudios en adultos y en diferenciar
homocigotos y heterocigotos
BIOPSIA HEPATICA
Histología: inespecífica. Evalua la gravedad.
 Tinción: + en estadío avanzado
 Cuantificar cobre: algunos lo consideran
indispensable
SI SUPONE UN RIESGO  POSTPONER

COBRE HEPATICO

250 µg/ g. peso seco  EW (PATRON ORO)

Problemas:
- Estadío inicial: fiable (distribución difusa)
Estadío avanzado: menos fiable (heterogénea)
biopsia menos segura
- Valores limítrofes en heterocigotos
- Positiva en colestasis crónica (clínica ≠)
ESTUDIO DE ISOTOPOS



Incorporación de Cu radioactivo a la
ceruloplasmina
Casos de difícil diagnóstico:
- Contraindicación de biopsia
- Sospecha de otras causas de anillo de K-F o
de Cu hepático elevado
Poco utilizado
ANALISIS GENETICO


Sensibilidad 99%
Problemas:
- Más de 200 mutaciones en diferentes localizaciones
- Precio elevado
- Solo en familiares de pacientes diagnosticados

En países con alta prevalencia para una mutación
se realiza análisis genético para diagnóstico de
sintomáticos
DIAGNOSTICO PRESINTOMATICO

Familiares de primer grado
- 25% de hermanos afectos (diferente comportamiento)

Laboratorio (función hepática, ceruloplasmina, Cu
urinario): cada 5-10 años en niños

Análisis de la mutación: marcadores genéticos que
flanquean el gen afecto
HEPATITIS FULMINANTE
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Anemia hemolítica Coombs (-) con signos de
hemólisis intravascular
Coagulopatía que no responde a vit K IV
Progresión rápida a insuficiencia renal
Transaminasas < 2000 desde el inicio
Fosfatasa alcalina normal (< 40 IU/L)
Hembra/ varón (2:1)
TRATAMIENTO
“ La mayoría tendrán una vida media normal con un
tratamiento efectivo”
 Tto quelante: elimina el exceso de Cu
y previene la reacumulación
 Consigue:
- Evolución favorable de asintomáticos
- Normaliza función hepática de los presintomáticos
- Mejora 50% hepatopatía avanzada
 Lactancia: no seguridad en el beneficio del tratamiento
Comienzo a partir de los 3 años
DIETA
 No hay evidencia de que sea necesaria
 Evitar alimentos ricos en cobre: mariscos,
hígado, nueces, chocolate y hongos
 Usar agua destilada si la concentración de Cu es
alta
PENICILAMINA
 Fármaco
de 1ª elección en EW
Mecanismo:
- ↑↑excreción urinaria de Cu (forma quelato soluble)
- activa la síntesis de MT (fijador de Cu no tóxico)
Dosis:
- Inicio: 1-1`5 g/día (4 tomas-en ayunas)
- Mantenimiento: 750 mg/día
- Asociar piridoxina (25 mg/día)
PENICILAMINA-EFECTOS 2º
 Aparecen
en un 30%!!
¤ Reacciones de hipersensibilidad (10%):
- Aparición temprana (1ª semana)
- Fiebre, erupción cutánea, adenopatías
- Sustituir por otro quelante (trientina) o
disminuir dosis y asociar prednisona
¤ Síntomas neurológicos:
- 25 % secuelas  sustituir por trientina + Zinc o
tetratiomolibdato
PENICILAMINA-EFECTOS 2º
¤ Efectos graves (5%):
- Sangre: trombopenia, leucopenia, anemia aplásica.
- Síndrome nefrótico (Goodpasture), LES, miastenia.
 SUSPENDER.
¤ Reacciones cutáneas:
- Acantosis nigricans, pénfigo, elastosis serpinginosa
perforante.
 SUSPENDER.
¤ Efectos menores (ageusia, malestar G-I, estomatitis).
 NO SUSPENDER
TRIENTINA
 Terapia
de 2ª línea
 Menos potente pero igual de efectiva clínicamente
Mecanismo: ↑ excreción urinaria de Cu
interfiere con la absorción intestinal
Dosis: 1-2 g/día (3 tomas-ayunas)
Efectos adversos: menor toxicidad
- Anemia sideroblástica, ferropenia
- Desaparecen los efectos adversos de penicilamina
ZINC
Mecanismo: activa síntesis de MT
- Enterocito: dismininuye la absorción intestinal
- Hepatocito: une Cu de forma atóxica
Dosis: 150 mg/día (3 dosis). Separado de quelante.
Efectos adversos: gastritis
Indicaciones:
- Pacientes asintomáticos
- Mantenimiento tras detoxificación
- Combinado
TETRATIOMOLIBDATO
 El
quelante más potente
Mecanismo:
- Forma complejo no tóxico con el cobre (previene su
depósito en los tejidos)
- Fija el Cu unido a MT
Indicaciones:
- Deterioro neurológico con penicilamina
Problemas:
- Menos efectivo que trientina + Zinc y más tóxico
- No comercializado
TRANSPLANTE HEPATICO





Indicaciones:
- Hepatitis fulminante (Indice pronóstico)
- Insuficiencia hepática aguda por abandono del
tratamiento
- Cirrosis descompensada
Supervivencia: 79-87% al año
Enfermedad neurológica severa: poca experiencia
Transplante de donantes vivos heterocigotos
Restablecimiento metabolismo normal (no tto)
EMBARAZO





Continuar el tratamiento
Penicilamina, trientina y Zinc
SIN RIESGO para el feto y la madre
Si hay cirrosis, riesgo impredecible y no
prevenible de HDA por VGE
Si se prevee cesárea  reducir dosis de
penicilamina/trientina 6 semanas antes
Evitar lactancia materna
MONITORIZACION


Efectos colaterales:
 Penicilamina/Trientina
Hemograma + Función renal + Urianálisis
Trientina: estudiar Fe
 Zinc
Zinc sérico
Eficacia:
Cu libre (<100 µg/L). Evitar < 10 µg/L
Cupruria 24 horas (500-800 µg/d)
RESPUESTA AL TTO




La clínica comienza a mejorar a partir del 6º mes
La función hepática mejora lentamente
Las transaminasas pueden persistir elevadas
El abandono produce un rápido deterioro
INICIO DE MANTENIMIENTO
☼
☼
☼
☼
Asintomáticos
Función hepática normalizada
Cu libre normal
Cu urinario en el rango
 Hasta 5 años para conseguir terapia de
mantenimiento
GRACIAS!!!
Foro Gastroenterología
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