ANTIAGREGANTES
PLAQUETARIOS
Juan Pablo Abugattás de T.
A Coruña 16 de abril 2009
ASPIRINA
Aspirina: Mecanismo de acción
AAS DOSIS
BAJAS
AAS DOSIS
ALTAS
Fosfolìpidos
PLA2
Acetilación Irreversible
Ácido Araquidónico
COX 2
COX 1
SER 516
ARG 120 SER 529
Prostaglandina
H Sintetasa 1
HOX 1
HOX 2
Prostaglandina H2
CONSTITUTIVA
PLAQUETAS
TROMBOXANO
A2
Prostaglandina
H Sintetasa 2
Prostaglandina G2
PG F2α
PG E2
INDUCIBLE
PG D2
PROSTACI
CLINA
NEJM 2005; 353: 2373 - 83
Aspirina: Farmacocinética
• Farmacocinética:
– Absorción por difusión pasiva en estomago e I.
delgado proximal.
“Enteric Coated”
– Pico Plasmático: 30 – 40 min
3 a 4 h !!!
Efecto antiagregante  60 min
– Biodisponibilidad oral:
40 – 50% 
pH y presentación
– Vida media: 15 – 20 min
Efecto “antiplaquetario”  8 – 10 d.
Inhibe la COX en el megacariocito
Recambio
10 – 12%/24h.
– Metabolismo hepático y eliminación renal.
Chest 2008; 133;199 - 233
Aspirina: Farmacocinética
DOSIS OPTIMA… ENSEÑANZAS DEL CURE
Incidencia del objetivo primario con varias dosis de AAS
AAS
AAS + Clopidogrel
All Patients
HR AAS +
Clopidogrel
vs AAS
ASA <100 mg
10.5%
8.6%
9.6%
0.81
0.68–0.97
ASA 101–199 mg
9.8%
9.5%
9.7%
0.97
0.77–1.22
ASA >200 mg
13.6%
9.8%
11.7%
0.71
0.59–0.85
HR for 101 to 199 vs <100
1.0 (0.82–1.23)
1.2 (0.98–1.48)
1.09 (0.95–1.26)
HR for >200 vs <100
1.3 (1.08–1.52)
1.2 (0.95–1.40)
1.23 (1.08–1.39)
95% CI
Circulation 2003;108;1682-1687
Aspirina: Farmacocinética
Incidencia de sangrados con varias dosis de AAS
AAS
AAS + clopi
TODOS
ASA <100 mg, %
1.86
2.97
2.41
ASA 101–199 mg, %
2.82
3.41
3.12
ASA >200 mg, %
3.67
4.86
4.26
Adjusted* OR 101–199 vs <100
1.52 (1.00–2.31)
1.20 (0.84–1.73)
1.33 (1.01–1.74)
Adjusted* OR >200 vs <100
1.7 (1.22–2.59)
1.63 (1.19–2.23)
1.70 (1.33–2.16)
ASA <100 mg, %
1.26
1.75
1.50
ASA 101–199 mg, %
1.90
1.39
1.64
ASA >200 mg, %
2.37
3.29
2.82
Adjusted* OR 101–199 vs <100
1.48 (0.89–2.46)
0.79 (0.47–1.32)
1.06 (0.74–1.52)
Adjusted* OR >200 vs <100
1.64 (1.04–2.59)
1.82 (1.22–2.71)
1.72 (1.27–2.32)
SANGRADO MAYOR
SANGRADO DE RIESGO VITAL
Circulation 2003;108;1682-1687
Aspirina: IAM con onda Q
• Infarto Agudo de Miocardio con onda Q
– Estudio ISIS – 2 (Lancet 1988;2:349 – 60)
 17.187 pacientes con IAM
 4 grupos:
SK (1.5 MU en 60 min) y aspirina (160 mg/día por 1 mes)
– SK (1.5 MU en 60 min) y placebo.
– Placebo y aspirina (160 mg/día por 1 mes) y Placebo + placebo
–
 SK  25% reducción de muertes vasculares
 SK + AAS  42% ↓ muertes vasculares y ↓ del reinfarto no fatal
MUERTE VASCULAR
MUERTE VASCULAR
2 5,0 %
19 , 0 %
2 0 ,0 %
15,0%
15,0 %
20,0%
2 1, 6 %
18,3%
17,3%
20,0%
15,2%
17,4%
11,8%
9,4%
13 , 2 %
13,5%
10,0%
10 ,0 %
5,0 %
5,0%
8,0%
0,0%
35 DÍAS
1 AÑO
2 AÑOS
0 ,0 %
3 5 DÍ A S
A ÑO
PLACEBO1DE
AAS
PLA CEB O
AAS ± SK
A A S + SK
2 A ÑOS
Aspirina: IAM SIN Q Y ANGINA INESTABLE
SCASEST: IAM SIN Q Y ANGINA INESTABLE
% Muerte o IAM no
Fatal
Referencia
% Mortalidad
Nº
Dosis
Dur.
AAS
Cont
%
Reducción
(P)
AAS
Cont
%
Reducción
(P)
VA
Cooperative
Study
1266
325 QD
12 s
5.0
10.1
51 (0.0005)
1.6
3.3
51 (0.054)
Canadian
Multicenter
Trial5
555
325
QID
24 m
8.6
17.0
51 (0.008)
3.0
11.7
71 (0.004)
Theroux et al
479
325 BID
6d
3.3
12.0
72 (0.01)
0.0
1.7
…
RISC
796
75 QD
5d
2.5
5.8
57 (0.033)
0.25
0 (NS)
6m
8.9
19.0
53 (,0.0001)
2.0
3.8
47 (NS)
12 m
11.0
21.4
49 (0.0001)
2.8
4.5
38 (NS)
0.25
Prevención secundaria post – IAM
Prevención secundaria post – IAM: Eventos vasculares
Category
Prior MI
Acute MI
Prior stroke/TIA
Acute stroke
Other high risk*
CAD
Embolic risk
PAD
Other
All trials
APT
13.5%
10.4%
17.8%
8.2%
CTRL
17.0%
14.2%
21.4%
9.1%
Reduction
25%±4
30%±4
22%±4
11%±3
6.2%
13.5%
5.8%
11.3%
10.7%
8.9%
16.8%
7.1%
12.6%
13.2%
37%±5
26%±7
23%±8
13%±7
22%±2
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
Antithrombotic Trialist Collaboration BMJ 2002;324:71–86
Prevención secundaria post – ICP
– NEJM 1988;318:1714-9:
 Dipiridamol +AAS VS placebo  ↓ IAM Q peripro (6.9% vs. 1.6%, P =
0.0113).
 No efecto sobre reestenosis
– AJC 1990;65:422-6:
 AAS + Dipi VS AAS  No diferencias significativas
– NEJM1998;339:1665-71:
Prevención secundaria post – CABG
– Preoperatoria: ↓ mortalidad intrahospitalaria
(eventos coronarios y cerebrovasculares) sin ↑
significativamente el riesgo de sangrado.
– El suspender el AAS antes de la cirugía ↑ la
mortalidad.
– El inicio precoz del AAS (a las 6 h) se asocia con
una ↓ significativa de la morbilidad y mortalidad.
Circulation 2005 Aug 30;112(9 Suppl):I286-9
Circulation. 1986 Feb;73(2):227-32
Aspirina: Prevención primaria
• Risk
Prevención
primaria:
Level at Which CVD Events Prevented (Benefit) Exceeds GI
– Recomendaciones AHA: Harms
 AAS para los individuos aparentemente sanos con un riesgo CVC a
Men
Women
10 años
es >10%.
– Age
Recomendaciones
10-YearUSPSTF:
CHD
Age
10-Year Stroke
 Hombres entre 45 – 79 años para prevención de IAM si el riesgo
Risk de hemorragia.
Risk
CVC excede el riesgo
 Mujeres entre 55 – 79 años para prevención de ACV isquemico
45–59 years
≥3%
excede el riesgo≥4%
hemorragico. 55–59 years
 No existe evidencia para estimar el balance entre el riesgo y
60–69 years
≥9%
60–69 years
≥8%
beneficio en mayores de 80 años.
70–79 years
≥12%
70–79 years
≥11%
Ann Intern Med. 2009;150:396-404.
Aspirina: Prevención primaria
Chest 2008; 133;199 - 233
Aspirina: Prevención primaria
• Prevención primaria en
DM:
– AAS (75 – 162mg/d) en
pacientes con DM y un
factor de riesgo
adicional: Edad > 40
años, tabaquismo, HTA,
Obesidad, Albuminuria
historia familiar de CI.
- 2539 pacientes entre los 30 y 85 años.
-Edad media: 65 años
-A1C. 7,1%; HTA: 58%
-Dislipemia: 53%; IMC: 24
Aspirina: Prevención primaria
Aspirina: Fibrilación Auricular
ACTIVE W
Lancet 2006; 367: 1903–12
Aspirina: Fibrilación Auricular
ACTIVE A
Razones para entrar al grupo ACTIVE A — no. (%)
Riesgos específicos para sangrado #
870 (23.5)
861 (23.0)
Decisión del médico
1871 (50.4)
1886 (50.4)
Preferencia del paciente
969 (26.1)
995 (26.6)
# Incapacidad para cumplir con la minitorización (27,5%), Riesgo de caídas (9,8%),PA
persistentemente > 160/100; Historia de abuso de alcohol en los 2 años previos (1,1%)sangrado
previo con warfarina (5,8%)
TIENOPIRIDINAS
Tienopiridinas: Mecanismo de acción
Tienopiridinas: Farmacocinética
Ticlopidina:
–
–
–
–
–
–
Absorción oral  90%
Pico plasmático 1 – 3 horas (250mg vo)
2 – 3 semanas  niveles máximos.
Vida media  24 – 36h ( 1 dosis), 96h (14d)
No es útil en situaciones agudas.
Metabolismo hepático y eliminación de sus metabolitos
por excreción renal.
•Raro durante las 2 – 3
– Neutropenia: 2,4% (estudio TASS)
primeras semanas
•Controles cada 2
– Neutropenia severa: 0,9%
semanas durante 3
meses
Tienopiridinas: Farmacocinética
Clopidogrel:
• Absorción oral
• Metabolito: SR26334
– V. Media: 8h
– Eliminación renal (50%)
• Inhibición plaquetaria:
– 50 – 100mg  2d. (25 – 30%)
 7d (50 – 60%)
– 400mg  2h. (40%)
– 600mg  2h (50 – 60%)
N Engl J Med 2009;360:363-75
Chest 2008; 133;199 - 233
Tienopiridinas: Farmacocinética
Prasugrel:
• Pico plasmático: 30 min. Vida media: 3,7 horas
• Citocromos: CYP3a y CYP2B6
• Eliminación Renal 70%
• Dosis: Carga 60mg y mantenimiento: 10mg
AmHeart J 2008;156:S10-S15
Clopidogrel: Efectos adversos
• Ajuste de dosis:
– IRC: No es necesario
– Insuficiencia Hepática: Solo en insuficiencia
hepática severa.
• Efectos adversos:
– > 10%: Gastrointesinales.
– Rash (4%), prurito (3%)
– Raros: Insuf. Hepática aguda, agranulocitosis,
Reacciones alergicas, R. anafilactoides,
angioedema, anemia aplasica, bilirubinemia,,
eritema multiforme, fever, granulocytopenia.
Clopidogrel
Estudio
CURE
(12562)
NEJM
2001;345:494-502
PCI - CURE
(pacientes)
Lancet
2001;358:527-33
CREDO
(2116)
JAMA
2002;288:2411-20
Características
AAS + clopidogrel Vs AAS solo en el
SCASEST.
Pac. del CURE tto ACTP. El grupo de
estudio recibio tto con clopidogrel
300mg dosis de carga y luego 75 mg
entre 3 y 12 meses (media 8 meses)
Dosis de carga de clopidogrel previo a la
ICP y el tto prolongado con este luego
de la ICP. Grupo de estudio:
clopidogrel 300mg de carga y el tto
hasta 1 año
Obj. Primario
Clop
Plac
NNT
Muerte cardiovascular, IAM o
ACV.
9,30%
11,40%
47
Muerte cardiovascular, IAM,
ACV o isquemia
refractaria
16,50%
18,80%
44
Muerte cardiovascular, IAM o
RUVT a los 30 días
4,50%
6,40%
53
muerte cardiovascular e IAM
desde el momento de la
ACTP hasta el final del
estudio.
3%
3,90%
NS
1) Muerte de cualquier origen,
IAM y ACV a los 12
meses.
8,50%
11,50%
33
2) Muerte de cualquier origen,
IAM y RUVT a los 28
días.
6,80%
8,30%
NS
Clopidogrel: Evidencia
Estudio
Características
Obj. Primario
Clop
Plac
NNT
CLARITY
(3491 pacientes)
NEJM
2005; 352:1179-89
AAS + clopidogrel (8 días o hasta
el alta hospitalaria) Vs AAS
solo en el SCACEST
fibrinolisado. Si el paciente
recibía un stent debía recibir
clopidogrel por 2 a 4
semanas.
Oclusión de ARI (TIMI 0 ó
1), † por cualquier
causa ó IAM
recurrente antes del
cate.
15%
21,6%
15
muerte por cualquier
causa, reinfarto o
ictus
9,20%
10,1%
117
Muerte por cualquier causa
aisladamente
7,50%
8,1%
184
Combinado de muerte
cardiovascular
(incluida hemorragia),
IAM e ictus
6,80%
7,3%
NS
COMMIT
Lancet
2005;366:1607-21
CHARISMA
NEJM
2006;354:1-12
Papel de la doble antiagregación
el el SCACEST no tto con
ICP 1º.
Compara la doble antiagregación
con AAS y clopidogrel en
comparación con AAS solo
en una población de alto
riesgo cardiovascular
Prasugrel: Evidencia
TRITON – TIMI 38
Nejm 2007;357:2001-15
PRASUGREL: EVIDENCIA
TRITON – TIMI 38 PCI
Lancet 2009; 373: 723–31
RESISTENCIA A LA
ASPIRINA Y
CLOPIDOGRE
Actividad plaq.: Monitorización
ASPIRINA
CLOPIDOGREL
Thromboxane as the end point
—Serum thromboxane B2
—Urinary 11-dehydro thromboxane B2
Arachidonic acid as the stimulus
—Platelet aggregometry (turbidimetric)
P2Y12-specific tests
—VASP phosphorylation (flow cytometry)
ADP-stimulated tests
—Platelet aggregometry (impedance)
—Platelet aggregometry (turbidimetric)
—VerifyNow aspirin assay
—Platelet aggregometry (impedance)
—Plateletworks
—VerifyNow P2Y12 assay
—Platelet surface-activated glycoprotein IIb/IIIa,
platelet surface P-selectin, leukocyte-platelet
aggregates (flow cytometry)
—Plateletworks
—TEG Platelet Mapping system
—Platelet surface–activated GP IIb/IIIa, platelet
surface P-selectin, leukocyte-platelet aggregates
(flow cytometry)
—Impact cone and plate(let) analyzer
—TEG Platelet Mapping system
Other
—Impact cone and plate(let) analyzer
—Platelet Function Analyzer–100
Am J Cardiol 2009;103[suppl]:20A–26A
Aspirina
• Aggregometry (1.6 mM
Ac. Araq)  4%
• VerifyNow Aspirin®  7%
• Aggregometry after 5 20 microM ADP  10 52%
• Whole blood aggregometry
 18%
• Urinary 11dehydrothromboxane B2
 23 %
• Aggregometry (5 - 20
microM ADP) — 10 – 52%
• PFA-100®  60%
Manejo
• asegurar la adherencia
al tratamiento.
• Verificar interacciones
medicamentosas
(ibuprofeno)
• No evidencia de mejoría
al ↑ dosis.
• No se recomienda
realizar pruebas de
función plaquetaria.
Eur Heart J. 2007 Jul;28(14):1702-8
Clopidogrel
• Criterios individuales para la respuesta al
clopidogrel no han sido estandarizados:
– Cantidad de pruebas de función plaquetaria.
– Falta de una definición estándar de no
respondedores.
Diferencia Absoluta ≤ 10% (basal y post-antiagregación)
Porcentaje de inhibición de la agregación palquetaria
(IPA)
NO –SABEMOS
CUAL
ES
LA
< 10%  no respondedores
– 10- 30%  hipo-respondedores
DEFINICIÓN
CORRECTA
– > 30%  Respondedores
Am J Cardiol 2009;103[suppl]:27A–34A
Clopidogrel
Factores Genéticos:
•Polimorfismos CYP
•Polimorfismos GPIa (ABCB1)
•Polimorfismos P2Y12
•Polimorfismos GPIIIa
VARIABILIDAD DE
RESPUESTA AL
CLOPIDOGREL
Factores Clínicos:
•Pobre adherencia al tto
•Baja dosis
•Baja absorción
•Interacciones medicamentosas
•Diabetes Mellitus
•obesidad
Factores Celulares:
•Recambio plaquetario alto
•Actividad CYP3A reducida
•↑ exposición al ADP
•↑P2Y12
•↑P2Y1
Am J Cardiol 2009;103[suppl]:27A–34A
Clopidogrel
Polimorfismos genéticos
ABCB1
CYP2C19
N Engl J Med 2009;360:363-75.
Clopidogrel
Estatinas (Atorva, Simvas)
Omeprazol
– Sin evidencia clínica (JACC.
– OCLA  JACC. 2008 ;51(3):256-60
– CMAJ 2009; 180(7);713 - 18
2007;50(4):291-5  CHARISMA
Substudy).
Clopidogrel
• Manejo:
– Verificar el cumplimiento del tto.
– Evitar todas las posible interacciones
medicamentosas.
– En los pacientes en quienes una trombosis del
stent puede resultar fatal, los estudios de función
plaquetaria deben de considerarse.
– Si la inhibición plaquetaria es < 50% 
incrementar la dosis a 150mg/d. (IIb)
Am J Cardiol 2009;103[suppl]:27A–34A
ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for PCI
NUEVOS
ANTIAGREGANTES
Nuevos antiagregantes
• Ticagrelor (ADZ6140):
– CICLOPENTILTRIAZOLOPIRIDI
NA.
– Vía oral
– Inhibe P2Y12 (reversible).
– No requiere activación
metabólica.
– Pico plasm: 1,5 – 3h
– Estabilidad: 2 – 3d
– Vida media: 6 – 12h
• Cangrelor (ARC69931MX):
– Análogo del ATP
– Antagonista P2Y12
(reversible).
– IV en Infusión
– Vida media 2,6 – 3,3 min.
Clearence 50l/h.
– Reduce el tamaño y nº de
émbolos
– ↓ dosis de fibrinolíticos
necesaria.
AmHeart J 2008;156:S10-S15
Nuevos antiagregantes
• SCH 530348:
– Antagonista de los receptores de trombina (PAR-1).
– No inhiben la capacidad de producir fibrina
– Debería de producir menos hemorragias.
INHIBIDORES
IIb/IIIa
Inhibidores IIb/IIIa
Derivado No
Peptídico de la
Tirosina
Anticuerpos
Monoclonales
Peptidos naturales
contenedores de
secuencias Arg-Gly-Asp
Inhibidores IIb/IIIa
Inhibidores IIb/IIIa
• Abciximab:
– Es el fragmento Fab del
anticuerpo monoclonal
quimérico murino 7E3
– Infusión IV. V. 1/2 10min  30min.
– Recuperación F. Plaq.  48h.
– Dosis de bolo 0,25mg/Kg  80%
receptores.
– Receptor Vitronectina  Retracción
del trombo, migración y proliferación
vascular
• Tirofiban:
– Derivado no peptídico de la
Tirosina, que se asemeja a la
secuencia RGD (Arg-Gly-Asp)
– Perfusión IV.
– Se elimina por Vía renal y biliar
– Dosis de infusión 0,15ug/Kg/min 
↑ 2,5 T.S
– 97% inhibición plaquetaria x ADP.
– Tras la susp. T. S. Recup. 4h.
Eptifibatide:
•Heptapeptido cíclico no inmunogénico derivado de serpientes venenosas.
•Vida ½: 10 – 15´, eliminación: 75% renal y 25% hepatica.
•Bolo de 180ug/Kg  80% inhbición plaquetaria.
•Perfusión de 0,75ug/Kg  mant. La inhibición.
Inhibidores IIb/IIIa: Abciximab
ESTUDIO
EVALUACIÓN
RESULTADO
EPIC
ACTP o Aterectomia en pac. Riesgo (AI)
↓ eventos isq. y revascul. Urg.
EPILOG
ACTP urg/electiva
↓ complicaciones isquemicas
CAPTURE
SCASEST +ACTP 18 – 24h. (estudio de las tropos)
↓ IAM pre y durante ACTP
GUSTO 4 ACS
SCASEST no revascularizados
No diferencias significativas
RAPPORT
SCACEST +ICP primaria
↓ necesidad de revasc urg.
ADMIRAL
SCACEST + ICP primaria
↓ RUVT +↑ flujo TIMI 3 post
CADILLAC
SCACEST: Stent + Abx, Stent, ACTP+Abx, ACTP
Mejor con Stent, No dif, con Abx.
EPISTENT
ICP (emerg/elec): Stent, Stent + Abx. ACTP +Abx.
Stent +Abx  ↓ muerte (ojo)
ISAR – REACT
Enf. Coro. Estable. Pre – tto clopidogrel (600)
No diferencias eventos o hemorr.
ISAR – REACT 2
SCASEST: 600mg clopi + ABx Vs clopi + Placebo
Mejor Abx. Muerte o IAM, No RVT
ISAR – SWEET
Abx. En diabeticos. Evaluar reestensis.
Dif. reest a los 6 meses no al año
FINESSE
ICP facilitada. Reteplase +Abx
No diferencias
Inhibidores IIb/IIIa: Tirofiban
ESTUDIO
EVALUACIÓN
RESULTADO
RESTORE
SCA +ACTP
↓ eventos comb. 2d y 7d, luego no.
PRISM
SCASEST
48h. ↓ Eventos. Combinados. 30d ↓ muerte.
PRISM – PLUS
SCASEST (tirof, hepar, tirof
+hepa)
Susp. Prematur. X ↑muerte en tirofiban solo.
A los 7 y 30d ↓ eventos combinados.
ADVANCE
Dosis de bolo alta en SCA +
PCI. (tto con tienopiridinas)
↓combinado de eventos a los 6 meses
ON - TIME
SCACEST + PCI tirof en urg. Vs
Cath lab.
No diferencias en la incidencia de TIMI 3, Dif.
En el combinado TIMI 2+3.
TETAMI
SCACEST no reperfundidos
No beneficio.
Inhibidores IIb/IIIa: Eptifibatide
ESTUDIO
EVALUACIÓN
RESULTADO
PURSUIT
SCASEST
↓ de IAM no fatal o
muerte a 30d. Excepto en
mujeres
IMPACT II
PCI electiva o
urgente.
ESPRIT
PCI + Stent electiva.
On treatment analysis
reducción significativa de
eventos combinados a
30d. No a 6meses.
Detenida en forma
prematura por ↓ de
eventos combinados.
Inhibidores IIb/IIIa: Trombocitopenia
ABCIXIMAB*
EPTIFIBATIDE
TIROFIBAN
< 100,000
2,5 – 6%
1,2 – 6,8%
1,1 – 1,9%
< 50,000
0,4 – 1,6%
0,2%
0,2 – 0,5%
* Con la re-exposición no es más frecuente, pero si más severa
•
•
•
Trombocitopenia aguda: A las horas de la adminstración (hasta las 24 usualmente).
Trombocitopenia tardía: 5 – 8 días del abciximab.
Psuedotrombocitopenia (2,1%): Por agregación en el tubo  sacar la muestra anticoagulada
con citrato.
•
Manejo:
– Solicitar analítica a las 2 y 24horas del inicio de la administración.
– Comprobar el resultado y solicitar anticuerpos antiheparina.
– Suspender el inhibidor IIbIIIa, valorar susp. El resto de antiagregantes y la transfusión de
plaq.
– Considerar corticoides +/- IGIV.
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