Universidad de Talca
Facultad de Ciencias de la Salud
Departamento de Bioquímica Clínica e Inmunohematología
Escuela Tecnología Médica
Angélica María Soto Salazar
Introducción
*Patogenia de la trombosis :Triada de Virchow:
Lesión pared vascular
Alteración flujo sanguíneo
Coagulabilidad anormal de la sangre
*El continuo progreso en el conocimiento de los mecanismos fisiológicos de la
hemostasia da lugar a la aparición de numerosas sustancias como candidatas
a una posible utilización clínica en la prevención y tratamiento de la trombosis.
Tabla Nº1. Diferencias entre TA y TV.
Trombosis Arterial
Trombosis Venosa
Flujo sanguíneo
Rápido
Lento
Vaso sanguíneo
Dañado
Sano
Trombo
Blanco (Plaquetas)
Rojo
(Fibrina y Eritroc)
Inicio
Factor tisular
Reducción tono vascular
Ejemplo
Infarto Miocardio
Infarto cerebral
Trombosis venosa profunda
Tratamiento Antitrombótico
I. Principales Fármacos Antiplaquetarios.
Fármacos de Uso Actual
Inhibidores Síntesis de
Tromboxano A2.
Inhibidores receptor
de ADP
Antagonistas de Gp
IIb/IIIa
Inhibidor de
Fosfodiesterasa
Fármaco
Ácido Acetil salicílico
(Aspirina)
-Ticlopidina
-Clopidogrel
-Abciximab
-Eptifibatide
- Tirofiban
Dipiridamol
Mecanismo
Acción
inhibición irreversible de la
enzima plaquetaria
ciclooxigenasa I
Unión al Receptor de
ADP plaquetario
P2Y12, previa
metabolización
hepática del
fármacoen metabolito
activo.
Impiden la unión del
fibrinógeno a la
GPIIb/IIIa
inhibición de la
captación de
adenosina y la
inhibición del GMPc
fosfodiesterasa
Prevención y tratamiento de
IAM, Enfermedad
cerebrovascular.
Prevención de trombosis
arteriales tras intervenciones
coronarias
Infarto cerebral.
Prevención de
trombosis arteriales
tras intervenciones
coronarias
Prevención IAM y
eventos isquémicos
en pacientes
sometidos a
angioplastia
coronaria
Prevención del
tromboembolismo
originado en válvulas
cardiacas mecánicas
Nauseas, vómitos, diarreas,
gastritis.Riesgo de
hemorragia en pacientes que
sufren gastritis o ulcera
péptica.
Diarreas,Nauseas,
prurito, dolor
gastrointestinal
Riesgo de
Hemorragia, en
pacientes sometidos
a intervención
arterial percutánea.
Nauseas,
vómitos,diarrea y
cefalea
Uso clínico
Efectos
adversos
II. Principales Fármacos anticoagulantes
1. Anticoagulantes Parenterales:
a. Heparina:
Prevención y tratamiento de tromboembolismo venoso, para tratamiento temprano en
pacientes con angina inestable e Infarto Agudo al miocardio, y en pacientes sometidos a
angioplastía coronaria.
b. Heparina de Bajo Peso Molecular :
Tratamiento del tromboembolismo venoso y el tratamiento de la angina inestable.
2. Anticoagulantes orales:
Son antagonistas de la vitamina K, por lo tanto van a afectar a la síntesis de los factores de
coagulación dependientes de la vitamina K (II, VII, IX, X, PC y PS).
Efectivos para la profilaxis y tratamiento de Trombosis venosa.
Requiere adecuada monitorización de la terapia por el laboratorio mediante la determinación
del Tiempo deProtrombina y un conocimiento por parte del médico de los antecedentes del
paciente
III. Fármacos Fibrinolíticos
Los fármacos fibrinolíticos son activadores de plasmina, la cual actúa sobre las moléculas de
fibrina que forman parte del coágulo produciéndose recanalización del vaso sanguíneo que estaba
obstruído.
a. Estreptoquinasa:una proteína bacteriana producida por el estreptococo ß-hemolítico
Las indicaciones clínicas de los fármacos fibrinolíticos son las que rigen la vía de
administración.
b. Uroquinasa: es una serin proteasa que activa directamente el sistema fibrinolítico y no es
Inmunógena
Se usa administración local, para recanalizar los vasos coronarios en el Infarto
Agudo al Miocardio, así como también en las embolias de las arterias periféricas y en
c. Activador
plasminógeno (t-PA) : Glicoproteína de alta afinidad por la fibrina.
la
limpieza detisular
cánulasdel
arteriovenosas.
Se usa la vía sistémica en el tromboembolismo pulmonar masivo, en Trombosis venosa
profunda de venas abdominales, en enfermedades crónicas oclusivas de las arterias.
Nuevos Fármacos fibrinolíticos
a. Reteplase: variante del t-PA que posee una vida media más larga
b. TNK-t-PA : vida media más prolongada, mayor especificidad por la fibrina y menor efecto
sobre la coagulación a nivel sistémico
c. Estafiloquinasa: Formación de un complejo plasmina-estafiloquinasa que poseee mayor
especificidad por la fibrina
Nuevos anticoagulantes
I. Inhibidores del inicio de la coagulación
a. Inhibidor de la vía del Factor Tisular (TFPI):
La forma recombinante de TFPI, tifacogina, ha sido evaluada en pacientes con sepsis. El TFPI une al FXa, y este
complejo bimolecular entonces une e inactiva al complejo VIIa-FT.
b. Péptido Anticoagulante Recombinante de Nematodo (NAPc2)
Se une al sitio no catalítico del FX o FXa. Desde que se une al FXa, el complejo FXa-NAPc2, inhibe el
complejo FVIIa- FT.
c. Bloqueador del sitio activo de FVIIa (FVIIai)
Compite con el FVIIa por la unión del Factor tisular, por lo tanto inhibe el inicio
de la coagulación dada por el complejo FVII-FT.
II. Inhibidores de la Propagación de la coagulación.
a. Fondaparinux: es un análogo sintético de la secuencia pentasacarida
encontrada en la heparina que se une a la antitrombina y aumenta su
reactividad con el FXa. No posee actividad contra la trombina
b. Idraparinux: Es un derivado de fondaparinux
c. DX 9065a:derivado no peptídico de arginina, que se une reversiblemente
al sitio activo del FXa
d. Proteína C activada Recombinante: Efectiva en un estudio de fase III
en pacientes con sepsis severa
e. Trombomodulina soluble: Se une a la trombina induciendo un
cambio conformacional en el sitio activo de la enzima y se convierte
en un potente activador de la proteína C
III. Inhibidores de la formación de fibrina
a.
Hirudina:
Es un polipéptido de 65 aa obtenido inicialmente de la saliva de sanguijuela hirudo medicinalis .
La hirudina recombinante (lepirudina) ha sido evaluada en Síndromes coronarios agudos y para
prevención y tratamiento de trombosis venosa, pero no ha sido autorizada para esas
indicaciones.
b. Bivalirudina
Es un péptido sintético e inhibidor bivalente. La inhibición en el sitio activo es transitoria.
Ha sido evaluada en pacientes sometidos a intervenciones coronarias percutáneas y junto a
estreptokinasa en pacientes con IAM
c. Ximelagatran
Es una prodroga de melagatran, inhibidor directo del sitio activo de la trombina. Una vez
absorbido, es rápidamente biotransformado a melagatran, su vida media es 3-4 horas y se
administra oralmente dos veces al día.
Aproximaciones Terapéuticas en Trombosis Arterial
Futuras direcciones en el desarrollo de drogas antitromboticas
II. I.Agonistas
Receptoresde
de Receptores
Agregación Secundaria.
Mientras la interacción inicial de plaquetas durante la trombosis depende de la GPIIb/IIIa, y el
a. Cangrelor (ARC69931MX): nucleótido antagonista reversible de P2Y12
contacto plaqueta-plaqueta es necesario para la estabilidad del trombo, varios mediadores de agregación
inducida por señales han sido identificados.
b. AZD-6140: disponible en forma oral y es un antagonista de P2Y12 de acción directa, y está
a. siendo
CD40Levaluado
:
en ensayos clínicos de fase II.
se expresa en la superficie plaquetaria luego de la estimulación y es clivado, produciendo un
producto hidrolítico soluble sCD40L, este producto reconoce la secuencia RGD de
c. Prasugrel (CS-747): una tienopiridina similar al clopidogrel la cual es más rápidamente
GPIIb/IIIa.
convertida a su metabolito activo y se ha completado en ensayos de fase II y será evaluado en
b. Gas6:
induce
fosforilación
de tirosina
GPIIb/IIIa
ensayos
de fase
III en pacientes
conde
Síndrome
Coronario Agudo.
III. Receptores de adhesión
La unión del FvW al colágeno desencadena una interacción con GPIb que permite una mayor
estabilización plaquetaria con la superficie del colágeno por medio de dos receptores de
colágeno: integrina a2b1 y GPVI. Recientes descubrimientos indican que GPIb y a2b1
contribuyen a los procesos de adhesión mientras que GPVI desencadena señales que conducen a
la activación, y parte de estas señales pueden activar a GPIb, y ambos receptores contribuyen
a la activación de GPIIb/IIIa y a la agregación plaquetaria.
IV. Vías de señalización
Como ciertos agonistas claves en las plaquetas como ADP, trombina, TXA2, activan a las plaquetas a
través de proteína G, se han realizados estudios en modelos murinos carentes de subunidades de
la proteina G, donde no fue posible la activación por ADP, TXA2 y trombina.
Discusión
•
Las enfermedades vasculares, que comprenden tres categorías principales, la enfermedad
cardiaca aterosclerótica, los accidentes cerebrovasculares y el tromboembolismo venoso
constituyen la principal causa de mortalidad en los países occidentales y, por consiguiente,
conllevan una elevada tasa de mortalidad como consecuencia del fenómeno trombótico,
manifestada como parálisis, disfunción cardiaca o síndrome postflebítico.
•
El actual repertorio de drogas para el tratamiento de pacientes con riesgo de Trombosis
Arterial (Síndromes Coronarios Agudos, Diabetes, Infarto cerebral, enfermedad Arterial
periférica, post IAM), actualmente incluyen 4 clases de drogas- aspirina, antagonistas
GPIIb/IIIa, tienopiridinas y anticoagulantes.
•
En resumen, datos emergentes sugieren que un significante porcentaje de individuos
tratados con aspirina o clopidogrel
no reciben
beneficio
terapéutico esperado ya que la
Angélica
Maríael Soto
Salazar
respuesta plaquetaria disminuye.
•
Futuras direcciones están dirigidas a combatir esas limitaciones, con drogas dirigidas a
blancos conocidos y validados, o contra blancos recientemente identificados.
Gracias..
Descargar

Diapositiva 1 - .:PIFRECV