Candela Quiroga Fernández
Elba Rico Rodríguez
Marta Sofia Rafael Marques
Vanesa Riveiro Blanco
Laura Ramos Alonso
Daniel Reboredo Siota
Alexandra Renda Alcalde
Alejandro Rivero de Aguilar Pensado
Míriam Rodríguez Bestilleiro
(Grupo S5)
INTRODUCCIÓN
INTRODUCCIÓN: El NO y su importancia biológica
EL ÓXIDO NÍTRICO (NO)
Radical libre gaseoso resultante de la combinación de un átomo de Oxígeno y otro de
Nitrógeno (PM de 30 Da):
- Gas: liposoluble → difusión rápida a través de membranas
- Radical libre: elevada reactividad → semivida de segundos
Inicialmente fue denominado “Factor Relajante Derivado del Endotelio” (EDRF):
- Campo de estudio reciente (80s)
- Molécula de señalización celular
- Acción sobre el s. cardiovascular
VASODILATACIÓN
INTRODUCCIÓN: El NO y su importancia biológica
Con el paso del tiempo se comprueba que desempeña diversas e importantes
funciones biológicas:
AP. CARDIOVASCULAR
SISTEMA NERVIOSO
SISTEMA INMUNOLÓGICO
Hmm, óxido
nítrico…
¡Algo que contrasta con la
simplicidad de su
estructura química!
INTRODUCCIÓN: Biosíntesis del NO
La biosíntesis del óxido nítrico corre a cargo de los enzimas conocidos como óxido nítrico
sintasas (NOS). La NOS cataliza la oxidación de un nitrógeno guanidino terminal de la Larginina, para liberar NO y obtener L-citrulina:
NOS
L-arginina
L-citrulina + NO (g)
Se trata de una compleja reacción en la que actúan como coenzimas el NADPH, el FAD, el
FMN y la tetrahidrobiopterina (BH4) y el grupo hemo como cofactor redox.
La NOS presenta una estructura dimérica y un funcionamiento bimodal, ya que combina las
actividades oxignesasa y reductasa asociadas a diferentes dominios estructurales:
NADPH
NH2
e-
e-
ARG – HEMO – BH4
FMN – FMN
Dominio oxigenasa
NO
FAD – NADPH
Dominio reductasa
CaM
COOH
INTRODUCCIÓN: Biosíntesis del NO
FORMAS ISOENZIMÁTICAS DE LA NOS (genes y localizaciones ≠)
- Dependientes de calcio
- Pequeñas cantidades de NO (pmol) durante intervalos cortos
NOS constitutivas
(expresión constante)
- NO = mensajero fisiológico
· NOS endotelial (NOSe): endotelio, plaquetas
· NOS neuronal (NOSn): S.N. Central y Periférico
- Independiente de calcio
NOS inducible
(expresión ante estímulo)
- Grandes cantidades de NO (nmol) durante intervalos largos
- NO = agente citoestático y citotóxico
· NOS inducible (NOSi): macrófagos y PMN
INTRODUCCIÓN: Biosíntesis del NO
Cuadro resumen de las isoenzimas de la NOS
INTRODUCCIÓN: Mecanismo de acción y acciones fisiopatológicas
Ideas básicas
- Químico:
· Neurotransmisores: acetil-colina, bradicinina, sustancia P…
1. Síntesis en respuesta
a un estímulo
· Citokinas: IFNγ
- Físico: fuerzas de cizallamiento de la sangre sobre el endotelio
2. No se acumula en vesículas → difunde desde la célula productora hasta la célula diana
3. Sus acciones dependen
de la [NO] y del ambiente
celular (radicales libres)
· ↓[NO] y [rads. libres]
mensajero
· ↑[NO] y [rads. libres]
función defensiva
daño tisular
INTRODUCCIÓN: Mecanismo de acción y acciones fisiopatológicas
Acción como mensajero
estímulo
+
L-arginina
Guanilato
ciclasa
GTP
Fosfodiesterasa 5
GMPc
GMP
NOS
↑[GMPc]
L-citrulina + NO
-
Enzimas
con Fe
PKs
CÉLULA PRODUCTORA DE NO
CÉLULA DIANA DEL NO
Canal
iónico
INTRODUCCIÓN: Mecanismo de acción y acciones fisiopatológicas
NO
MENSAJERO FISIOLÓGICO
AGENTE CITOTÓXICO
(bajos niveles de NO y rads. libres)
(altos niveles de NO y rads. libres)
Regulación de
funciones
fisiológicas
↑GMPc
Inactivación
Nitrosilación
reversible
Transporte
Excreción
NO2-
(Fe-S)
Metales de
transición
[Hemo]
O2
Inhib. enzimática
irreversible
Nitrosilación
irreversible
Grupos tiol
(↑ADP ribosilación)
reacción con
O2-
Depleción de
energía y
citostasis
Depleción de
energía
Oxidación (ONOO-)
Nitración (N2O3)
Daño celular
El NO sintetizado en bajas cantidades participa en la regulación de funciones
homeostáticas, mientras que en grandes cantidades ejerce una acción citotóxica que
puede ser beneficiosa frente a patógenos o lesiva sobre el organismo que lo produce.
EFECTOS DEL NO EN EL APARATO
CARDIOVASCULAR
EFECTOS DEL NO: Aparato cardiovascular
ACCIÓN VASODILATADORA Y ANTIHIPERTENSIVA
El NO de origen endotelial desempeña un papel
fundamental como relajante vascular. Es sintetizado
en respuesta a dos estímulos:
1. Unión de ligandos a los receptores
2. Fuerzas de cizallamiento
Hiperpolarización
↓ Permeabilidad de canales K+
↑ Actividad de ATPasa de Ca2+
↓ Fosforilación de la
cadena ligera
↑ Fosfatasa cadena ligera
miosina
↑ Actividad fosfolipasa C
La relajación del músculo causa vasodilatación y
disminución de la presión arterial por ↓R
vascular → tono basal = vasodilatación
1.
2.
EFECTOS DEL NO: Aparato cardiovascular
ACCIÓN ANTIAGREGANTE Y DE PROTECCIÓN DE LA INTEGRIDAD VASCULAR
El NO inhibe la activación, adhesión y agregación plaquetaria y modula la activación del
plasminógeno, previniendo la formación de trombos. También protege frente a ciertas
disfunciones vasculares (ateroesclerosis), ya que dificulta algunos de los eventos involucrados
en el desarrollo de estas patologías:
- Previene la adhesión de monocitos y PMN
al endotelio vascular
- Dificulta el depósito de lipoproteínas en la
íntima
- Inhibe la proliferación de las células del
músculo vascular
Papel crítico del NO en el mantenimiento de
la homeostasis vascular
Problemas: vasculitis y shock séptico
EFECTOS DEL NO EN EL
SISTEMA NERVIOSO
EFECTOS DEL NO: Sistema Nervioso
A diferencia de los neurotransmisores convencionales, el NO no se acumula en vesículas sino
que se sintetiza en el momento en que es necesitado y difunde rápidamente a través de la
membrana de la neurona.
PAPEL EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
1. Activación de las NOSn en la neurona presináptica (NO: mensajero anterógrado)
Potencial de acción
+
Guanilato
ciclasa
NO
GTP
GMPc
EFECTOS DEL NO: Sistema Nervioso
2. Activación de las NOSn en la neurona postsináptica (NO: mensajero retrógrado)
La NOSn se puede activar en respuesta a un ↑[Ca2+] producido tras la unión de GLU a los
receptores NMDA de la membrana postsináptica.
Potencial de acción
Receptor NMDA
+
GLU
GTP
GMPc
Guanilato
ciclasa
+
NO
El NO refuerza la liberación de neurotransmisor y mantiene por más tiempo la señal nerviosa
jugando un papel importante en la potenciación de la sinapsis a largo plazo (plasticidad
neuronal, memoria y aprendizaje).
EFECTOS DEL NO: Sistema Nervioso
La generación de grandes cantidades de NO tras una estimulación excesiva de
receptores NMDA está relacionada con la destrucción neuronal asociada a los
accidentes cerebrovasculares y las enfermedades neurodegenerativas
PAPEL EN EL SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO
El NO se considera mediador de la transmisión no adrenérgica no colinérgica (NANC) en:
- Músculo liso del tracto gastrointestinal
- Músculo liso del aparato respiratorio
- Músculo liso del aparato genitourinario
Problemas causados por la disfunción de la neurotransmisión nitrérgica (NO):
- Alteraciones en la motilidad gastrointestinal (estenosis pilórica hipertrófica y acalasia)
- Hiperreactividad bronquial asociada al asma
- Impotencia masculina
EFECTOS DEL NO EN LA RESPUESTA
INMUNE INNATA
EFECTOS DEL NO: Respuesta inmune innata
Los neutrófilos y macrófagos son componentes esenciales de la inmunidad innata
que ejercen una acción protectora frente a microorganismos patógenos gracias al
mecanismo de la fagocitosis.
MECANISMOS DE EVASIÓN
Mycobacterium spp.
Toxoplasma gondii
Leishmania spp.
MECANISMO DE FAGOCITOSIS
EFECTOS DEL NO: Respuesta inmune innata
Para mejorar su eficacia e incluso poder contrarrestar a los parásitos intracelulares,
los fagocitos pueden experimentar un proceso de activación a través de diferentes
estímulos:
IFN-γ
LINFOCITO NK
+
DETERMINADOS
PAMPs
Unión a
PRRs
TNFα
IL-12
+
CONSECUENCIAS
IFN-γ
+
- Destrucción microbiana
CD40-L
- Inflamación
IL-1
IL-12
- Remodelación tisular
LINFOCITO TH1
EFECTOS DEL NO: Respuesta inmune innata
La mejora de la actividad microbicida del fagocito se concreta en tres aspectos:
ACTIVIDAD
MICROBICIDA
ENZIMAS MICROBICIDAS
· Hidrolasas
· Lisozima
· Lactoferrina
NADPH oxidasa
Óxido nítrico sintasa
inducible
↓
Especies reactivas del
nitrógeno
NADPH oxidasa
↓
Especies reactivas del
oxígeno
· Defensinas
O2
SÍNTESIS DE NO
ESTALLIDO
RESPIRATORIO
O2 -
superóxido dismutasa
H2O2
·OH
EFECTOS DEL NO: Respuesta inmune innata
El NO es sintetizado en grandes cantidades y difunde libremente:
Radical peroxinitrito (oxidante)
Reducción de reservas de Fe
Inactivación de enzimas con
grupos prostéticos Fe-S
EJEMPLO
PROBLEMAS: VASCULITIS Y SHOCK SÉPTICO
IFN-γ
Macrófagos infectados con Leishmania sp.
Macrófagos activados
ACTUACIÓN FARMACOLÓGICA
ACTUACIÓN FARMACOLÓGICA
CLASIFICACIÓN DE LOS TRATAMIENTOS
- Fármacos que promueven los efectos del NO:
· Inhalación de NO
· Fármacos donantes de NO
· Fármacos inhibidores de la PDE5
· Otros
- Fármacos que contrarrestan al NO:
· Inhibidores de la NOS
Inhalación de NO
Por su naturaleza gaseosa, su inestabilidad y por ser inactivado por la Hb al entrar en
contacto con la sangre, la administración directa de NO se limita al tratamiento de la
hipertensión arterial pulmonar.
ACTUACIÓN FARMACOLÓGICA: Fármacos que promueven los efectos del NO
El endotelio vascular y el epitelio bronquial son las principales fuentes de NO en el pulmón,
manteniendo un estado de vasodilatación → la disminución de producción del gas da lugar a
un incremento de la resistencia vascular que causa hipertensión.
El NO se administra por vía inhalatoria en el tratamiento de la hipertensión arterial
pulmonar persistente neonatal, mejorando de forma inmediata la oxigenación y la
hemodinámica pulmonar.
ACTUACIÓN FARMACOLÓGICA: Fármacos que promueven los efectos del NO
Fármacos donantes de NO
Son un conjunto de sustancias que liberan NO en el organismo tras su administración.
- Donantes indirectos
· Requieren ser metabolizados para poder liberar NO
· Poca o nula selectividad tisular
· Nitroglicerina → utilizada para provocar relajación de los vasos coronarios, ↓ del trabajo
cardíaco y ↑ de riego al miocardio. Tratamiento y prevención de angina de pecho,
tratamiento post-infarto, tratamiento coadyuvante de la insuficiencia cardíaca congestiva…
- Donantes directos
· Liberan NO sin metabolización previa
· Selectividad tisular
Pese a esto, no mejor resultado que donantes
indirectos
· S-nitroglutatión → inhibe la función plaquetaria, suminisrando NO a la NOSe
· Trinitrato de glicerilo → más potente sobre el músculo vascular que sobre plaquetas
ACTUACIÓN FARMACOLÓGICA: Fármacos que promueven los efectos del NO
Fármacos inhibidores de la PDE5
Se trata de fármacos cuya estructura química deriva de o es semejante al GMPc:
Tratamiento
de la
disfunción
eréctil
La PDE5 es la isoforma de fosfodiesterasa de nucleótidos
cíclicos predominante en el tejido eréctil del pene.
ACTUACIÓN FARMACOLÓGICA: Fármacos que promueven los efectos del NO
Fisiología de la erección
Estímulos visuales o ideas
Descarga parasimpática desde el plexo sacro
Estimulación física
Liberación de acetil-colina en el endotelio
de los tejidos eréctiles
Contracción muscular
Liberación de NO por acción de la NOSe
Difusión
SILDENAFILO
Compresión venosa
Acúmulo de sangre en el pene
(erección)
PDE5
Vasodilatación
-
↑[GMPc]
Relajación de la musculatura
vascular
ACTUACIÓN FARMACOLÓGICA (final)
Otros compuestos relacionados
- Suplementos de L-arginina
- Antioxidantes
FÁRMACOS QUE CONTRARRESTAN LOS EFECTOS DE NO:
Inhibidores de la NOS
Son compuestos capaces de inhibir la actividad de la NOS actuando en el lugar de unión de
los distintos sustratos o cofactores. Suelen actuar de forma competitiva:
Ensayos clínicos
Mejoran
hemodinámica
en inflamación y
shock séptico
BIBLIOGRAFÍA
BIBLIOGRAFÍA
Farmacología / H.P. Rang y colaboradores. Elsevier, 2008.
Farmacología humana / Jesús Flórez. 5ª edición. Elsevier Masson, 2008.
Inmunología de Kuby / Kindt, Goldsby y Osborne. 6ª edición. McGraw-Hill,
2007.
Molecular biology of the cell / B. Alberts, A. Johnson, J. Lewis, M. Raft. 5th
edition. Garland Science, 2008
Principios de neurociencia /
Interamericana de España, 2001.
Kandel
y
colaboradores.
McGraw-Hill
Tratado de fisiología médica / Arthur C. Guyton y John E. Hall. Elsevier
España, 2006.
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