Variaciones en las respuestas
de los fármacos
• Es un axioma que la administración de un
mismo medicamento a distintos pacientes
supone que no todos responden de la
misma forma, pudiendo convivir en una
misma población desde pacientes con el
máximo beneficio sin toxicidad alguna
hasta pacientes sin ningún beneficio y
máxima toxicidad.
• La variación es una seria complicación
cuando los fármacos son usados
clínicamente; si no se toma en cuenta, se
pueden obtener resultados de:
- falta de eficacia.
- efectos colaterales inesperados.
Factores de Variación
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Factores que afectan la concentración intracelular de los fármacos
Lipofilia
Grado de unión a proteínas
Dosis
Vía de administración
Variables del sujeto
raza
edad
sexo
idiosincrasia
inducción o inhibición enzimática
estado de nutrición
estado de enfermedad
ritmo circadiano
Variaciones por raza
Cualitativas
• involucran
•
vías
metabólicas
(Fase
II);
deficiencias enzimáticas a nivel de la
conjugación: ác.glucorónico.
reacción peculiar de la raza; idiosincrasia,
independiente de dosis.
Cuantitativas
• involucran
niveles
de
enzimas
(biotransformación, acumula fármacos) o
presencia de inhibidores naturales
(Fase I); concentración de isoenzimas.
Variaciones por edad: neonatos
• Mayor absorción cutánea (delgada): alcohol, corticoides
• Falta de desarrollo de sistemas enzimáticos: no
conjugan el ac. Glucorónico (se le adiciona cola de
glucoronato). No metaboliza cloranfenicol.
• Mayor permeabilidad de la barrera hematoencefálica
• Mayor proporción de agua y lípidos
• No hay desarrollo de secreción tubular. No se puede
administrar fármacos que se eliminen por esa vía
Variaciones por edad: geriátricos
•
•
•
•
•
Menor tejido magro (muscular)
Bajo volumen de agua corporal
Alto porcentaje de grasa
Vaciamiento gástrico prolongado
Menor concentración de albúmina, mayor de a-ácidoglicoproteína (para bases débiles)
• Disminución de la actividad microsomal hepática (fase I)
y conjugación normal (fase II)
Ej: diazepam vida media alta y formación de metabolitos
activos
• Clearence de creatinina está disminuído
Variaciones por edad
Factores genéticos
• La variación genética es una fuente
importante de variabilidad farmacocinética
• Polimorfismos genéticos: Diferencias en la
secuencia de DNA entre individuos de una
misma población. La variación génica se
presenta al menos en el 1 % de la
población
Factores genéticos
• Hay varios ejemplos de claro polimorfismo
genético que incluyen:
- acetiladores rápidos/lentos
- polimorfismo de hidroxilasa CYP2D6
Polimorfismo CYP 2D6
The polymorphismus of CYP 2D6 (debrisoquine 4hydroxylase) has been studied in great detail, as
metabolic differences have first been described for
antipsychotics
localized on chromosome 22
75 allels
Variación en la metabolización
•
•
•
•
Metabolizador eficiente (EM)
Metabolizador pobre o lento (PM)
Metabolizador ultrarápido (UM)
Metabolizador Intermedio (IM)
Importancia clínica:
PM: acumulación del fármaco y  RAMs (reacciones
adversas medicamentos)
UM: dosis ineficaces debido a metabolización
rápida o reacción muy intensa ante fármacos
que tornan en metabolitos activos
Polimorfismo de CYP2D6
Más de 60 polimorfismos
Sustratos: antidepresivos tricíclicos, antiarrítmicos, antisicóticos
Morfina → codeína
inmunosupresores
inactiva
Normalmente
a esas drogas
Reacciones idiosincrásicas
• Reacciones dañinas, a veces fatales,
ocurren en una pequeña minoría de
individuos.
• Las reacciones pueden ocurrir con dosis
bajas de fármaco, son independiente de
dosis.
• Factores
genéticos
pueden
ser
responsables (ej. sensibilidad a la
primaquina, para malaria, en asiáticos
anemia hemolítica).
Variabilidad Farmacogenética vs
variabilidad farmacogenómica
Población normal
(farmacogenómica)
Reacciones idiosincráticas
(farmacogenética)
Variante
alélica
Variaciones debidas a enfermedad:
Alteraciones farmacocinéticas
• En absorción:
-estasis gástrica (ej.migraña) : genera retardo
de vaciamiento: tarde en hacer efecto.
-mala-absorción (ej. esteatorrea por insuficiencia
pancreática)
-edema de mucosa ileal
(ej. falla cardíaca, síndrome
nefrótico).
normal
estasis
Variaciones debidas a enfermedad:
Alteraciones farmacocinéticas
• En distribución:
- unión a proteína plasmática alterada (ej.fenitoína en daño
renal crónico). La uremia disminuye los niveles de albúmina
sérica lo que aumenta la cantidad libre de fármacos con alto
% de unión a proteínas, requiriéndose una menor dosis para
su acceso a los tejidos blanco. pacientes normales: 10 -20
mg/l, insuficiencia renal: 3 a 6 mg/l
Variaciones debidas a enfermedad:
Alteraciones farmacocinéticas
• En distribución:
- barrera hematoencefálica
penicilina ante meningitis
Variaciones debidas a enfermedad:
Alteraciones farmacocinéticas
• En metabolismo:
- cirrosis hepática: disminuye la albúmina sérica aumentando los
niveles libres de fármacos , además el metabolismo se ve
disminuido
- hipertensión en la vena porta
Variaciones debidas a enfermedad:
Alteraciones farmacocinéticas
• En excreción:
- falla renal aguda o crónica. Se resiente la filtración
glomerular, la secreción y reabsorción tubular
- Hidrólisis peptídica de la insulina: el aclaramiento renal
de la insulina se produce mediante FG y posterior reabsorción
luminal por las células del túbulo proximal (difusión desde
capilares peritubulares y unión subsiguiente a las membranas
contraluminales de las células tubulares). El deterioro del
aclaramiento renal de la insulina prolonga la semivida de la
insulina circulante.
Variaciones debidas a enfermedad:
Alteraciones farmacodinámicas
• En receptores
- miastenia gravis: los receptores nicotínicos
están bloqueados por los auto-anticuerpos
- diabetes insípida nefrogénica: resistencia a
la vasopresina (hormona antidiurética)
- hipercolesterolemia familiar: receptores de
LDL hepáticos no funcionales
Variabilidad de respuesta al tratamiento
de cancer. Uso del tamoxifeno como
pro-droga
Descargar

Variaciones en las respuestas de los fármacos