ENFERMEDAD HEPÁTICA POR ALCOHOL
Dr.Carlos Cortez
Servicio de Gastroenterología
Introducción
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El alcohol es la droga permitida más utilizada en el mundo
Dependencia al alcohol
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DSM-IV : Dificultades relacionadas al alcohol en tres de siete
áreas de funcionalidad en los últimos 12 meses
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Dependencia con componente psicológico
Abuso de alcohol
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Problemas repetitivos con el alcohol en cualquiera de las cuatro
esferas: social, interpersonal, legal y ocupacional o si su uso
repetido en situaciones peligrosas
Epidemiología: Números
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70% población bebe alcohol
44% bebió por lo menos 12 bebidas en el año previo
7% población cumple los criterios de dependencia
184 billones de dólares el costo directo en EUA por atención
médica por problemas relacionados al alcohol
Del 5 al 66% de los pacientes cirróticos son por alcohol
90% alcohólicos tienen higado graso
5-15% hígado graso progresa a cirrosis
5-30% alcohólicos tienen hepatitis OH
40% hepatitis OH progresan a cirrosis en 5 años
Introducción
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Aunque debatible, el umbral hepatotóxico del alcohol es de 4080 grs diarios en hombres y 20 grs en mujeres
Requieres cerca de 10 años para producir lesión hepática
importante
Equivalencia 10-12 grs alcohol
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360 ml de cerveza
30 ml de tequila o vodka
120 ml de vino o brandy
Vías del metabolismo del etanol
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Deshidrogenasa alcohólica (80%)
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Vía principal
Oxida el etanol a acetaldheído
Cinco subclases diferentes
La cuarta clase (µ-ADH) se encuentra en estómago,
metabolizando el 10% del alcohol ingerido
El aceptor de hidrógeno NAD →NADH+
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Aumenta la concentración glicerolfosfato→TGC e hígado
graso
Deprime el ciclo del àcido cítrico
Cambio redox promueve la lactatemia y la hiperuricemia
Inhibe la gluconeogénesis → Hipoglucemia
Más del 90% del OH circulante es metabolizado por
oxidación primariamente en el hígado y excretado como
dióxido de carbono y agua.
 El restante es eliminado sin cambios en la orina (<1%) y
aliento (1-5%)
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La tasa de metabolismo a una concentración arriba de
10mg/dL ocurre a una constante de 100mg/kg PC / hora

Un hombre de 70kg elimina 1 unidad de alcohol en 90 minutos
Vías del metabolismo del etanol
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Sistema microsomal hepático (20%)
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El alcohol produce aumento del retículo endoplásmico
P 450 llamada MEOS
La proteína purificada se le conoce como CYP2E1
Los polimorfismos de CYP2E1 pudieran estar relacionados a la
carcinogénesis asociada al tabaco
El polimorfismo tiene variación étnica
Vía de la catalasa
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En condiciones fisiológicas no juega ningún papel
En el individuo alcohólico hay un aumento del H2O2 por la beta
oxidación de los ácidos grasos por el peroxisoma.
Acetaldheído, el punto final tóxico del metabolismo del etanol
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Altamente tóxico
Metaboliza
ràpidamente
a
acetato
por
la
aldheídodeshidrogenasa mitocondrial
25-50% de los orientales no expresan esta enzima,
presentando un síndrome de “flush” con dosis bajas de alcohol
Estos sujetos son intolerantes parciales al alcohol, sin embargo
desarrollan cirrosis con menores dosis que en el resto de la
población
La actividad enzimática también esta deteriorada en los
alcohólicos crónicos
Mecanismos inmunológicos del daño hepático por
alcohol
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Los pacientes con enfermedad hepática por OH presentan
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Autoanticuerpos circulantes
Hipergammaglobulinemia
Anticuerpos contra proteínas hepáticas
Linfocitos citotóxicos reactivos
El alcohol produce “aductos” proteicos los cuales son
inmunogénicos
Respuesta inflamatoria mediada por células

Los mecanismo del desarrollo de la EHA son múltiples

El alcohol actúa como una “hepatotoxina potencial”, con el desarrollo
de EHA dependiendo de el balance de atributos del hospedero y la
coexistencia de factores externos:
– Genero
– Polimorfismos de las enzimas metabolizadoras de alcohol
– Factores inmunológicos
– Exposición a otras sustancias/drogas
– Infecciones virales hepáticas
– Deficiencias nutricionales
– Obesidad
– Etc.

Modelo de la esteatohepatitis alcohólica y no alcohólica
–
La evolución patológica de ambas es si no idéntica si muy similar
La mayoría de los alcohólicos desarrollan esteatosis
pero la progresión a esteatohepatitis ocurre solo en el
15 a 20%
 Por lo tanto se ha propuesto que la ingesta excesiva de
OH constituye el “primer golpe” para inducir la esteatosis
(etapa temprana de EHA)
 Se requiere un “segundo golpe” para el desarrollo de
esteatohepatitis

La pregunta estriba en ¿Qué constituye esta segunda
agresión?
Semin Liver Dis 2009;29:178–187

Las células estelares (CE) se encuentran en el espacio
de Disse, entre los hepatocitos y las células endoteliales
–
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Son responsables de la producción de la mayoría de la matriz
extracelular (MEC)
En hígado normal el espacio de Disse contiene poco colágeno y
cuando las CE se activan, la composición de la MEC cambia a más
producción de colágeno, glicoproteínas, proteoglicanos y
glicosaminoglicanos, lo que incrementa el colágeno tipo I, III y IV
Cuadro clínico
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Higado graso alcohólico
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Hepatitis Alcohólica
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Exam: Hepatomegalia, no estigmas de hepatopatía crónica
Labs: discreta elevación de AST
US: Hepatomegalia
Exam: Ictericia, Esplenomegalia, ascitis, estigmas
Labs: citopenias, AST/ALT > 2, VCM, INR, GGT altos, Alb
baja
US: Hepatomegalia, esplenomegalia, ascitis.
Cirrosis alcohólica
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Igual que el previo pero sin fiebre ni leucocitosis
Cuadro clínico
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Hígado graso alcohólico
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Asintomático
20% progresión a cirrosis
Hepatitis alcohólica
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Manifiesta con fiebre, ictericia y hepatomegalia, puede presentar datos de
descompensación hepática o ser asintomáticos
70% desarrollan cirrosis
ALT no se eleva a la par de la AST por deficiencia en el alcohólico de la
piridoxal 6 fosfato.
Relación AST/ALT > 2 sugiere esteatohepatitis alcohólica mientras una
relación debajo de 2 NASH o viral
Rara vez las transas se elevan > 400 UI/L, si se elevan más de esto debe
de sugerir otro trastorno asociado
Los latinos tienden a elevar más AST y GGT que otras etnias
Cuadro clínico
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Cirrosis alcohólica
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Estigmas de hepatopatía crónica
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Datos de hepatopatía crónica e HT portal por imagen
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Ginecomastia
Vello púbico ginecoide
Telangiectasias
Eritema Palmar
Contractura de Dupuytren
Atrofia testicular
Ictericia
Hígado pequeño, lobulado, esplenomegalia, red colateral, hipertrofia del lóbulo caudado
Datos de laboratorio
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Trombocitopenia
AST/ALT >2
Hipoalbuminemia
GGT elevada
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Hepatomegalia
Hipertensión, fibrilación auricular
Nevos aracneos, contractura de Dupuytren, eritema palmar e hipertrofia
parotidea
Feldman: Sleisenger & Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease, 8th ed.
Feldman: Sleisenger & Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease, 8th ed.
Usualmente asintomáticos o síntomas digestivos
inespecíficos
 Hepatomegalia no dolorosa
 Bioquímicamente

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GGT
TGO
VCM
Progresión de la enfermedad hepática por alcohol
Patología
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Espectro de la lesiones en enfermedad hepática por OH
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Esteatosis
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Macrovesicular
Microvesicular
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Degeneración espumosa
Esteatohepatitis alcohólica
Cirrosis
Condiciones asociadas
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Hepatitis virales
Sobrecarga de hierro
Obstrucción biliar
Hepatocarcinoma
Esteatosis macrovesicular centrolobulillar
Apoptosis en hígado graso alcohólico
Degeneración espumosa alcohólica
Inflamación focal en esteatohepatitis alcóhólica
Megamitocondrias
Esteatohepatitis alcohólica: degeneración hidrópica, cuerpos de Mallory y
satelitosis neutrofílica
Esteatohepatitis alcohólica: Infiltrado neutrofílico y cuerpos de Mallory
Fibrosis temprana
Cirrosis
Esta basado en la evidencia clínica y recursos médicos
disponibles con respecto a la condición especifica del
paciente
 Cuando existe historia de alto consumo de OH

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–
( >= 40gr/d a lo largo de 5 años) o
ingesta excesiva (>80gr/d por dos semanas)
Genero
 Susceptibilidad genética
 Síntomas no específicos

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Anorexia, fatiga, perdida de peso, dolor en HCD, s y s
psiconeurológicos
Biomarcadores séricos, imagenología o biopsia hepática
Cirrosis hepática
Esteatosis hepática
Cortesía : Centro de Imagen Diagnóstica UANL
Cirrosis macro y micro nodular
Cortesía : Departamento de Anatomía Patológica, HU, UANL
Diagnóstico diferencial por patología de la esteatosis y
esteatohepatitis alcohólica
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Esteatosis
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Macrovesicular






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Alcohol
Obesidad
Diabetes
Hiperlipidemia
Corticoesteroides
Malnutrición
Microvesicular
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


Degeneración espumosa
alcohólica
Hepatotoxicidad por drogas
Higado graso del embarazo
Defectos del ciclo de la urea
Mitocondriopatías

Esteatohepatitis
–
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Esteatohepatitis OH
NASH (esteatohepatitis no OH)






Obesidad
Diabetes
Hiperlipidemia
Resistencia a la insulina
Síndrome metabólico
Uso de mx
(tamoxifeno/nifedipino)
Avance de progresión a fibrosis y cirrosis
Hepatitis C + alcohol
Indice de discriminación de gravedad
Indice de Maddrey
MELD

Discrimina los pacientes más graves con hepatitis OH
Pacientes con indice por arriba de 32 tienen una mortalidad
mayor al 50% a corto plazo, los pacientes < 32 tienen
sobrevida cerca 100%
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Indice de Maddrey

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Inicial (>93)

–
Modificado (>32)


(4.63 por el TP en segundos) + bilirrubina sérica
4.6 (TP del paciente – TP del testigo) + bilirrubina sérica
Escala de MELD > 11 tiene sens y especif similar a Maddrey



Escala recientemente publicada
Un score > 9 puntos predice una mortalidad de 46% a 28 días y 40%
a 48 días
Se requieren más estudios
Tratamiento hepatitis alcohólica
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
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Corticoesteroides
Terapia Nutricional
Pentoxifilina
Propiltiouracilo
Esteroides anabólicos
Colchicina
S-Adenosil- L- Metionina
Bloqueadores canales calcio
Lecitina polinsaturada
Tratamiento Hepatitis Alcohólica
Corticoesteroides
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



Efectos antinflamatorios, antifibróticos, inmunosupresor
Inhibición de IL-1, IL-6, FNT alfa
Solo los pacientes con un indice discriminatorio por arriba de
32 puntos se benefician del tratamiento esteroideo
Disminución mortalidad al 25%, aún así la mortalidad es del
50%
NNT: Cinco pacientes tratados para prevenir una muerte
Prednisona 40 mgs diarios o prednisolona 32 mgs diarios por
cuatro semanas
N Engl J Med 2009;360:2758-69.

Si el paciente sobrevive al alta hospitalaria, el pronóstico
a largo plazo esta determinado por:



–
–
La histología inicial
La progresión a cirrosis
La conducta respecto al beber
Por lo tanto la sobrevida a 5 años cae del 70 al 50% en pacientes
hepatitis alcohólica grave comparada con leve
En suma, la sobrevida a 7 años se ha reportado con caída del 80
al 50% en pacientes que continúan bebiendo comparado con la
abstinencia

Establecer y mantener la abstinencia es probablemente
la más importante modalidad de tratamiento
–
Existen pocos estudios que demuestren lo anterior, pero
virtualmente cada uno de ellos muestran un efecto benéfico en la
sobrevida del paciente
Las llamadas “intervenciones cortas” por parte del
personal de salud son una forma de terapia psicológica
que ha mostrado efecto en la reducción del consumo
 Cese del tabaquismo


Produce estrés oxidativo que acelera el daño hepático
La malnutrición es prevalente en la EHA
 Casi el 50% de la ingesta calórica total la toman del
consumo de alcohol
 El grado de malnutrición se correlaciona con el
desarrollo de complicaciones como encefalopatía,
ascitis y sd. hepatorenal
 El soporte nutricional facilita la función hepática y
disminuye la morbimortalidad en algunos pacientes

Tratamiento Hepatitis Alcohólica
Corticoesteroides



Contraindicaciones: Sepsis, hemorragia gastrointestinal,
pancreatitis o falla renal
Falla de tratamiento: Persistencia de nivel de bilirrubinas al
séptimo día. Se debe descontinuar el tratamiento
Mal pronóstico: Child Pugh C > 12 puntos, esteatosis < 20%,
factor V < 45%, flujo hepatofugal
Tratamiento Hepatitis Alcohólica
Terapia Nutricional



La malnutrición calórico proteica es universal en los pacientes
con hepatitis alcohólica
En estos individuos el 50% de su ingesta calórica proviene del
alcohol
La mejoría en el estado nutricional mejora la sobrevida,
administrando suficientes aminoácidos para la regeneración
hepática sin precipitar encefalopatía
Tratamiento Hepatitis Alcohólica
Terapia Nutricional



Aunque la evidencia a favor de la nutrición no es contundente,
no presenta efectos adversos y se recomienda en todos los
pacientes
No se debe de restringir las proteínas aunque este presente la
encefalopatía
En caso de que empeore esta última, el uso de aminoácidos de
cadena ramificada se recomienda
Tratamiento Hepatitis Alcohólica
Pentoxifilina








Inhibidor de la fosfodiesterasa usado en el tratamiento de la
insuficiencia vascular periférica
Disminuye la producción de FNT-α, IL-5,10,2
Disminuye la mortalidad a 24% contra 46% placebo
Dosis 400 mgs tres veces al día vía oral
NNT: 4.7 tratados para evitar una muerte
Disminuye la progresión a síndrome hepatorenal en los
pacientes tratados
La inhibición del FNT-α con infliximab aumentó la mortalidad y
el estudio se detuvo de manera prematura
Actualmente se lleva a cabo un estudio con etanercept
Tratamiento Hepatitis Alcohólica
Abordaje terapéutico
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
Determinar el Indice de discriminación y MELD en todos los
pacientes
Pacientes de bajo riesgo (Maddrey < 32 y MELD < 11)
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Disminución bilirrubina intrahospitalaria
Tratamiento de soporte
Abstinencia
Rehabilitación
Consejo para prevenir recidiva
Pacientes de alto riesgo (Maddrey > 32 o MELD > 11)
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Aporte nutricional
Esteroides
Pentoxifilina
Manejo integral de la enfermedad hepática por
alcohol
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Tratamiento del alcoholismo
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Tratamiento de la Hepatitis OH
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Encefalopatía hepática
Sangrado variceal
Ascitis
Síndrome hepatorenal y hepatopulmonar
Complicaciones metabólicas, endocrinas y óseas
Toxicidad por medicamentos (AINE, IECA, Beta lactámicos)
Prevención
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Nutrición, pentoxifilina y esteroides
Tratamiento de las complicaciones a largo plazo
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Alcohólicos anónimos
Hepatocarcinoma
Trasplante hepático
Trasplante hepático en Enfermedad hepática por
alcohol
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Selección candidato
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Trasplante
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Referencia temprana a programa de trasplante
Manejo psiquiátrico
Abstinencia por seis meses
Alcohólicos anónimos
Sobrevida similar a otras causas de trasplante
Raro la progresión a cirrosis del injerto por reincidencia de OH
Menos frecuente el rechazo al injerto que en otras causas
Post trasplante
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Recidiva del alcoholismo de 8 al 33%
Factores riesgo para recidiva: historia familiar, abuso de substancias, mal
apego rehab, alcoholicos desde temprana edad, desempleados.
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ENFERMEDAD HEPÁTICA POR ALCOHOL