SALUD Y ENFERMEDAD
• VIDA = Estado permanente de sobrevivencia
• ENFERMEDAD = Desequilibrio transitorio o
permanente de los fenómenos vitales,
determinado por
a) el ambiente
b) el genoma
c) ambos
GÉNETICA MÉDICA
Estudio de las leyes y trastornos mendelianos.
Estudio de un solo gen o pocos genes
(secuencias y relaciones de sus nucleótidos en
el ADN) y sus efectos en el fenotipo.
FRECUENCIA DE ENFERMEDADES
GENÉTICAS
• 670:1000 (67%)
1.
2.
3.
4.
Enf genéticas propiamente dichas:
15%
Enf cardiovasculares (genes + ambiente): 40%
Cáncer (acumulación de mutaciones): 30%
Enfermedades iatrogénicas + genes:
15%
GENÓMICA
a. Estudio de todos los genes del genoma y sus
interacciones
b. Análisis de las secuencias anormales en los
tumores (mutaciones)
c. Enfermedades complejas multifactoriales
causadas por interacción de los genes con
factores ambientales
ARQUITECTURA FUNCIONAL DE LOS
GENES
1. Menos del 2% del genoma codifica todas las proteínas
2. Más del 50% del genoma lo constituye secuencias
repetitivas de nucleótidos, cuya función es
desconocida
3. El hombre posee sólo 30.000 genes (la mostaza
26.000)
4. Por divisiones alternativas 30.000 genes pueden dar a
lugar a más de 100.000 proteínas
5. Cada proteína formada puede ser seccionada o unida
para dar lugar a nuevos péptidos no predecibles por la
estructura del gen
ARQUITECTURA FUNCIONAL DE LOS
GENES
6. 99.9% de las secuencias en el ADN son
iguales en todas las personas
7. 0.1% de nuestro ADN codifica toda nuestra
diversidad individual (identidad), y determina
nuestra predisposición a las enfermedades
neoplásicas (mutaicones) y no neoplásicas
(respuesta a agentes ambientales y drogas)
8. 0.1% del ADN representa 3.000.000 de pares
de bases
PROTEÓNICA
Caracteriza y mide todas las proteínas
expresadas en la célula
BIOINFORMÁTICA Y BIOLOGÍA
MOLECULAR
a) Aislamiento de genes afectados en cada
enfermedad
b) Producción de agentes humanos
biológicamente activos
c) Terapia génica
d) Diagnóstico de enfermedades
MUTACIONES
Interfiere con síntesis proteica a varios niveles
 De células germinales = Hereditarias
 De células somáticas = No hereditarias
Causa de neoplasias y malformaciones
MUTACIONES
1. GENÓMICAS = Pérdida o ganancia de
cromosomas.
2. CROMOSÓMICAS = Rearreglos del material
genético con alteraciones visibles en los
cromosomas. La gran mayoría son
incompatibles con la vida.
3. GÉNICAS = (la gran mayoría) Por pérdida
parcial o total de un gen o base simple.
MUTACIONES GÉNICAS
1. PUNTUAL, CON ALTERACIÓN DEL CÓDIGO:
Sustitución de una base simple. La más
frecuente.
a) Conservativa: Sin cambio funcional
b) No conservativa: Cambio de aminoácido
2. PUNTUAL ,SIN ALTERACIÓN DEL CÓDIGO: No
afecta los exones.
3. DEL MARCO DE LECTURA: Delecciones e
inserciones. Más raras.
4. TRINUCLÉOTIDOS REPETIDOS
TRASTORNOS GENÉTICOS
1. MUTANTES GÉNICAS NO CONSERVATIVAS
(trastornos mendelianos) (gran efecto)
2. HERENCIA MULTIFACTORIAL
3. TRASTORNOS CROMOSÓMICOS
4. MUTANTES GÉNICAS SIN HERENCIA CLÁSICA
MUTACIONES GÉNICAS Y EXPRESIÓN
• Cada persona es portador de 5 a 8 mutaciones
génicas no conservativas, la mayoría recesivas
• 80-85% de estas mutaciones son familiares (520% son adquiridas de novo)
• Usualmente los homozigotas tiene expresión
total y los heterozigotas tienen expresión
parcial
MUTACIONES GÉNICAS Y EXPRESIÓN
• CODOMINANCIA = Cuando la expresión es
completa en el heterozigoto
• PLEIOTROPISMO = Cuando un solo defecto se
expresa con muchos efectos
• HETEROGENEIDAD GENÉTICA = Cuando varios
defectos se expresan como un solo efecto
• POLIMORFISMO = Cuando más de 1% de la
población posee cambios génicos no
conservativos sin expresión (enfermedad)
POLIMORFISMO SIMPLE (PNS)
1. La forma más común de variación del ADN
2. Ocurre en cualquier región del genoma
(exones, intrones o regiones intergénicas)
3. Menos del 1% ocurren en regiones
codificadoras (pueden dar lugar a
enfermedades)
4. Más comúnmente el polimorfismo es sólo un
marcador coheredado con un gen deleterio
por simple proximidad física
TRASTORNOS MENDELIANOS
(Mutaciones Génicas No Conservativas)
a) Enfermedades autosómicas dominantes
b) Enfermedades autosómicas recesivas
c) Enfermedades ligadas al cromosoma X
TRASTORNOS AUTOSÓMICOS
DOMINANTES
•
•
•
•
•
•
La enfermedad se manifiesta en el heterozigota
Al menos uno de los padres está afectado
Ambos sexos se afectan por igual
Ambos sexos transmiten la enfermedad
50% de los hijos están afectados
Si los padres no están afectados la causa es una
mutación en óvulo o esperma (padres viejos)
TRASTORNOS AUTOSÓMICOS
DOMINANTES
• Los síntomas usualmente aparecen
tardíamente en el adulto
• El fenotipo varía según el grado de
penetrancia (porcentaje de expresión en la
población) y expresividad variable (expresión
diferente en cada individuo)
• Penetrancia reducida: Individuos con fenotipo
normal y con el gen mutante heredado
TRASTORNOS AUTOSÓMICOS
DOMINANTES
• Si la mutación afecta una proteína enzimática, los
heterozigotos no manifiestan patrón autosómico
dominante y son usualmente normales pues el
50% de pérdida de actividad enzimática es
fácilmente compensada
• Tres tipos de proteínas no enzimáticas son las
afectadas en trastornos autosómicos dominantes
a) Proteínas encargadas de regular vías metabólicas
complejas (receptores de LBD)
b) Proteínas estructurales claves (colágena)
c) Proteínas con ganancia de funciones (tóxicas)
TRASTORNOS AUTOSÓMICOS
RECESIVOS
•
•
•
•
•
•
La categoría más frecuente
Ambos alelos debe tener la mutante
El defecto usualmente no afecta a los padres
25% de los hijos afectados
Matrimonios consanguíneos
La expresividad es más uniforme
TRASTORNOS AUTOSÓMICOS
RECESIVOS
• La penetrancia completa es más común
• Se inicia a edad temprana
• Las mutaciones nuevas son difíciles de
detectar
• Pérdida de función enzimática
• La mayoría de los errores congénitos del
metabolismo
TRASTORNOS LIGADOS AL
CROMOSOMA X
• Todos los trastornos ligados al sexo ocurren en
el cromosoma X
• Casi todos son recesivos
• Varones con mutaciones en el cromosoma Y
son generalmente infértiles
• Las mutantes se expresan sólo en el varón
(hemizigota)
• Los varones afectados no los transmiten, pero
todas las hijas son portadoras
TRASTORNOS LIGADOS AL
CROMOSOMA X
• Los hijos varones de mujeres heterozigotas tienen
50% de probabilidad de heredar el gen mutante
• La mujer heterozigota podría expresar el fenotipo
debido a la inactivación aleatoria de uno de los
cromosomas X (lo hacen más frecuentemente en
forma parcial)
• Los trastornos dominantes son raros:
Transmitidos por mujeres heterozigotas a la
mitad de sus hijos varones e hijas y por padres
afectados a todas sus hijas, pero a ninguno de sus
hijos varones
ENFERMEDADES
AUTOSÓMICAS
DOMINANTES
AUTOSÓMICAS
RECESIVAS
RECESIVAS LIGADAS
AL SEXO
METABÓLICOS
•Hipercolesterolemia
familiar
•Porfiria intermitente
aguda
•Fibrosis quística
•Fenilcetonuria
•Galactosemia
•Enfermedades de
depósito lisosomal
•Deficiencia de α-1antitripsina
•Hemocromatosis
•Glucogenosis
•Diabetes insípida
•Síndrome LeshNyhan
HEMATOPOYÉTICOS
•Esferocitosis
•Enfermedad de von
Willebrand
•Drepanocitosis
•Talasemia
•Hemofilia A y B
•Enfermedad crónica
granulomatosa
•Deficiencia de
glucosa 6-fosfatodeshidrogenasa
ENFERMEDADES
AUTOSÓMICAS
DOMINANTES
AUTOSÓMICAS
RECESIVAS
RECESIVAS LIGADAS
AL SEXO
MÚSCULOESQUELÉTICO
•Marfán
•Ehlers-Danlos
•Osteogénesis
•Acondroplasia
•Ehlers-Danlos
•Alcaptonuria
•Duchenne
SISTEMA NERVIOSO
•Neurofibromatosis
•Huntington
•Distrofia miotónica
•Esclerosis tuberosa
•Atrofia músculoneural
•Ataxia Friedreich
•Atrofia espinal
•Síndrome del
cromosoma X frágil
APARATO URINARIO
•Enfermedad
poliquística
•Hiperplasia adrenal
congénita
SISTEMA
ENDOCRINO
•Agamaglobulinemia
•Wiskott-Aldrich
SISTEMA INMUNE
APARATO
GASTROINTESTINAL
•Poliposis múltiple
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SALUD Y ENFERMEDAD - San Juan de Dios 2008 |