VARIACIÓN EN LOS NIVELES DE
EXPRESIÓN GÉNICA ENTRE INDIVIDUOS
Y ESPECIES
Artur Ezquerra González
Genómica y Proteómica
12/06/2013
Entre individuos
Conceptos
• Cambios en el genoma
ancestral inicial
• Fuentes de variabilidad
– SNP´s (90% variación humana)
– Variación estructural:
duplicaciones, deleciones,
inserciones, inversiones,
translocaciones, CNV´s
• Proyecto HapMap (10 millones
SNP´s descritos)
Cambios en la expresión génica
•
•
•
Cuantificación expresión génica 270 individuos diferentes poblaciones: CEU, CHB, JPT y YRI. Se utilizó
47.294 sondas
Estimar la heredabilidad en trios independientes de CEU y YRI. 10% CEU y 13% YRI heredabilidad > 0,2 con
superposición 958 genes. Escasos genes con heredabilidad > 0,5
Comparación del número de genes con diferencias significativas.
Asociación cis/trans de expresión de
genes con SNP´s
•
Determinar cambios en los niveles de expresión producidos por SNP´s para 13.643 genes
•
•
De los 831 genes con asociación en cis significativa, 431 presentan heredabilidad > 0,2
Analizar los efectos en la expresión génica de variantes moleculares primarias en trans. Seleccionamos 4
categorías
La variabilidad en humanos estaría más influenciada por cambios en los elementos reguladores, más que
cambios en las secuencias codificadoras de proteínas.
•
Entre especies
Conceptos
• Durante la evolución
se han producido
mutaciones que han
afectando a nivel de
genotipo produciendo
cambios fenotípicos
• Selección positiva
(fijación de alelos)
selección negativa
(mutaciones
deletéreas)
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•
•
•
Comprender las variaciones genéticas
causantes de la diversificación
humano/chimpancé hace 5-7 millones de años
Ambos se diferencian en 1,23% bp. De éstas,
35 millones son mutaciones puntuales. Otras
diferencias incluyen aproximadamente 5
millones de variaciones estructurales
Estas “pocas” diferencias quedan explicadas
por la teoría neutralista (Kimura, finales de
1960)
Sólo una pequeña fracción de todos los
cambios producidos en la secuencia de DNA
entre humanos y chimpancé son
funcionalmente relevantes
El transcriptoma también ha variado, pero en
última instancia se debe a cambios en la
secuencia de DNA
Implicaciones de la teoría neutralista
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La mayoría de variaciones en el genoma no afectan al individuo y de las que sí, muchas son deletéreas y no
se fijan
La divergencia entre especies debe incrementar con la divergencia evolutiva; es decir, con el tiempo
La variación en la expresión de genes entre individuos de una especie es una función de la variación en la
expresión de genes entre especies
La tasa de evolución de la expresión es dependiente de la tasa de mutación y de la cantidad de actividad
restrictiva en los niveles de expresión génica
Los genes que han variado menos dentro de una misma sp también tenderán a acumular menos cambios
entre sp respecto a aquellos genes sujetos a mayor selección negativa o menor tasa de mutación
En humanos, genes expresados en cerebro que varían más entre individuos tienden a diferenciarse más en
la expresión entre humanos y chimpancé u otros primates
Las diferencias en la expresión génica entre sp son menores en cerebro respecto otros órganos
(restricciones funcionales)
Selección positiva en testículos
•
•
•
•
•
Como predice la teoría neutralista, la divergencia
entre sp esta correlacionada positivamente con la
divergencia intraespecífica.
Los genes expresados en testículos están sujetos a
pocas restricciones; (menos influencia del
ambiente)
Sin embargo, los niveles de expresión en tejidos
somáticos de genes que también son expresados
en testículos están sujetos a más restricciones que
aquellos genes que no se expresan en testículos.
Genes testículos seleccionados positivamente –
Cromosoma X
La selección positiva influenció el sistema de
reproducción masculina durante la evolución de
ambas especies (competencia entre esperma) y la
“meiotic drive”
Selección positiva en el cerebro
• La expresión génica en cerebro ha divergido menos que en otros tejidos
• No hay diferencias en la divergencia entre la región de Broca y las áreas de
la corteza visual
• Acorde con la teoría neutralista ( la extensión de las diferencias no tiene
porqué reflejar la extensión de diferencias funcionales, sino más bien el
tiempo de evolución desde que dos organismos/tejidos han divergido)
• Las diferencias en el cerebro humano podrían implicar genes de
regulación de la energía metabólica
Conclusiones
• Confirmar la importancia de los SNP´s como
fuente de variabilidad en las poblaciones
• Mayor relevancia hasta el momento de SNP´s
que actúan en cis respecto trans
• Teoría neutralista es la más aceptada en
genética evolutiva
• Nuevas perspectivas éticas
Bibliografía
• Barbara E. Stranger et al, Population genomics of human
gene expression, Nature genetics 2007
• Khaitovich P. et al., Evolution of primate gene expression,
Nature reviews genomics 2006
• José M Ranz. Et al., Principles of genome evolution in the
Drosophila melanogaster species group, Plos Biology 2007
• Barbara E. Stranger et al., Relative Impact of Nucleotide and
Copy Number Variation on Gene Expression Phenotypes,
Science 2007
• Albert et al., Introducción a la Biología Celular, 2ª Edición Ed.
Médica Panamericana
Muchas gracias!!!
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