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La activación de la cascada de la coagulación conduce a la
formación del coágulo sanguíneo, constituido por una
acumulación inicial de plaquetas y por la formación de una
malla de proteínas insoluble, la fibrina.
La formación de fibrina se debe a la acción de una enzima
proteolítica que alcanza un papel esencial, la trombina.
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Diversos fármacos son capaces de interferir sobre algunos de
los factores enzimáticos implicados en la activación de este
fenómeno.
Son un grupo de sustancias de distinta naturaleza relacionados
por su efecto biológico (impedir o retrasar la formación de
coágulos en la sangre); se pueden dividir en:
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Anticoagulantes de acción directa: aquellos que por sí solos
son capaces de inhibir la cascada de la coagulación.
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Anticoagulantes de acción indirecta: aquellos que mediante su
interacción con otras proteínas o actuando en otras vías
metabólicas, alteran el funcionamiento de la cascada de la
coagulación.
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Ejercen su acción farmacológica por inhibición indirecta de
trombina. Incluye anticoagulantes convencionales tales como
la heparina no fraccionada y la heparina de bajo peso
molecular.
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Es una mezcla de glucosaminoglicanos extraída de la
mucosa intestinal de cerdo o de la mucosa pulmonar
de bovino, con un variable número de residuos que
les dan cargas negativas. Existen formas comerciales
con pesos moleculares entre 5 y 30 kD.
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Se une a antitrombina III (ATIII, glicoproteína plasmática),
produciendo un cambio conformacional que aumenta la capacidad
inhibitoria de esta enzima, sobre los factores de coagulación
trombina, Xa y IXa, hasta hacer la reacción casi instantánea. Para
que la inactivación de trombina sea acelerada debe formarse un
complejo terciario de ATIII + heparina + trombina.
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No se absorbe por la mucosa gastrointestinal.
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Administración parenteral: Infusión IV, subcutánea.
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Unión a proteínas plasmáticas alta.
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No atraviesa la barrera placentaria.
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Metabolizada por Sistema Retículo Endotelial
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Cinética de eliminación dosis-dependiente.
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Vm 1-5 horas
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La despolimerización química o enzimática de la heparina no
fraccionada produce moléculas más pequeñas con pesos
moleculares entre 1 y 10kD, denominadas heparinas de bajo
peso molecular.
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Tal como la heparina no fraccionada (HNF), aceleran la
inhibición del factor Xa y la trombina por ATIII, con la que
forman un complejo. Sin embargo, se diferencian en que las
HBPM inhiben más al factor Xa que a la trombina.
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Al ser más pequeñas que la heparina no fraccionada, las
HBPM se unen menos a células, depurándose más lento.
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Se absorbe mejor por vía subcutánea y presenta un alto índice
de biodisponibilidad cuando se administra por esta vía.
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Su unión a proteínas plasmáticas diferentes a ATIII es menor.
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HNF: La más frecuente e importante es la hemorragia. Son
poco frecuentes las lesiones dérmicas, urticariales,
papuloeritematosas y necrosis de la piel, así como las
reacciones de hipersensibilidad. Produce trombopenia.
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HBPM: Las complicaciones hemorrágicas que presentan son
similares o menores que con la heparina no fraccionada, la
incidencia de trombopenia es menor.
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Estos medicamentos originan una respuesta anticoagulante
directa, es decir, actúan sobre una diana única (trombina) sin
que sea necesaria la presencia de la antitrombina III para ser
eficaces.
Incluye:
 HIRUDINA
 BIVALIRUDINA (HIRULOG)
 ARGATROBÁN
 XIMEGALATRÁN
Los estudios destacan varias ventajas de esta familia de fármacos:
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Capacidad de inhibir la trombina ya unida a la fibrina.
Unión directa a la trombina en su sitio activo, lo que produce una
retroalimentación negativa en la generación y perpetuación del
coágulo.
Pueden usarse en pacientes deficientes en ATIII.
No son inhibidos por los anticoagulantes naturales.
No inducen respuesta inmunológica o hemorrágica.
Efecto anticoagulante más predecible de acuerdo con la dosis, ya
que no se unen a proteínas plasmáticas y carecen de interacciones
medicamentosas.
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Se trata de un péptido que está basado en la estructura de la
hirudina, el anticoagulante natural producido por las
sanguijuelas (Hirudo medicinalis).
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A diferencia de la hirudina produce una inhibición transitoria
de la trombina, ya que ésta regenera nuevos sitios de unión y
reasume su actividad, haciendo más segura la bivalirudina que
la hirudina.
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Es un inhibidor directo, reversible y específico de la trombina;
su unión en el extremo carboxiterminal de la trombina
produce un cambio conformacional de ésta que impide su
acción. La bivaluridina interfiere con la formación de fibrina,
la agregación plaquetaria, la activación del factor XII y otras
actividades relacionadas con la coagulación de la sangre.
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La bivalirudina se administra intravenosa o subcutáneamente.
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No se une a proteínas plasmáticas.
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Se distribuye rápidamente en plasma y líquido extracelular
con un Vd=0,1L/Kg.
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Se metaboliza mediante proteasas, incluida la trombina.
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Aproximadamente un 20% se excreta inalterada por la orina.
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Como anticoagulante en pacientes con angina inestable
sometidos a una intervención coronaria percutánea como una
angioplastia con balón (PTCA).
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También puede ser efectiva en la prevención de la trombosis
venosa profunda en los pacientes sometidos a cirugía de
cadera o a cirugía mayor.
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Está indicada la asociación opcional de un inhibidor de la
glicoproteína IIb/IIIa y en pacientes con o sin riesgo de
trombocitopenia secundaria a la heparina.
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Algunas condiciones que pueden aumentar el riesgo de
sangrado son: hipertensión severa no controlada, endocarditis
infectiva, insuficiencia renal avanzada, aneurisma disecante de
aorta, úlcera péptica, menstruación, hemofilia, enfermedad
hepática, cirugía reciente, punción lumbar, hemorragias
recientes de cualquier tipo.
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Durante el tratamiento con bivaluridina, los pacientes se
deberán controlar cuidadosamente en lo que se refiere a signos
o síntomas de hemorragias.
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No debe ser administrada durante el embarazo o lactancia.
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El sangrado es la reacción adversa más frecuente después de
un tratamiento con bivaluridina.
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Otros efectos secundarios menos frecuentes son náuseas,
dolor abdominal, ansiedad, dispepsia, fiebre, hipertensión,
insomnio, nerviosismo, dolor pélvico, bradicardia sinusal y
retención urinaria.
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También se han observado hematomas en el sitio de la
inyección.
inhibidores directos de la trombina de bajo peso molecular) están aprobados para la trombocitopenia inducida por heparina.
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El ximegalatrán es un inhibidor directo de la
trombina, de formulación oral (bajo peso molecular);
es extraído a partir de su antecesor parenteral: el
megalatrán. Está aprobado para la trombocitopenia
inducida por heparina.
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Inhibe de forma reversible a la trombina. No requiere la
participación de ningún cofactor para ejercer su acción y, a
diferencia de los inhibidores de la trombina que se
administran por vía parenteral, se une específicamente al lugar
activo de la trombina, sin interferir con otras partes de la
molécula.
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Constituye un profármaco.
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Administración oral.
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Logra la concentración pico plasmática en 2 a 3 horas, con una vida
media de 2.8 horas.
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Sufre después un rápido metabolismo a megalatrán, la forma activa
desde el punto de vista terapéutico.
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A pesar de su excreción renal, el ximegalatrán es seguro en
pacientes con disfunción renal, pero se debe aumentar el espacio
entre las dosis.
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Son fármacos de acción anticoagulante . Pueden dividirse en directos e
indirectos según su mecanismo de acción.
Los inhibidores indirectos de la trombina incluyen a la heparina no
fraccionada y a las heparinas de bajo peso molecular; entre los inhibidores
directos destacan la bivalirudina y el ximegalatrán.
Los inhibidores indirectos ejercen su acción acelerando considerablemente
la reacción de inactivación de la trombina por la antitrombina III, al
formar un complejo con esta última.
Los inhibidores directos inactivan a la trombina al unirse directamente a
ella, ya sea en su sitio activo , o bien en el exositio.
Las heparinas se administran por vía intravenosa o subcutanea y su unión
a proteínas plasmáticas es alta.
El ximegalatrán se administra por vía oral, mientras que la bivalirudina
presenta las mismas vías de administarcion que las heparinas.
Las hemorragias son el efecto adverso más frecuente.
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31_INHIBIDORES DE LA TROMBINA