Epidemiología y demografía sanitaria
Bloque de epidemiología
Tema 11
Estudios de casos y controles
Dr. Esteve Fernández
¿Qué queremos aprender?
1. El concepto y definición de estudio de casos y controles.
2. Las características de los estudios de casos y controles.
3. La aplicación de las medidas de frecuencia y asociación en los
estudios de casos y controles.
5. Las ventajas y limitaciones de los estudios de casos y
controles, y su comparación con los estudios de cohortes
6. La definición de otros diseños “híbridos”
Estructura de la sesión
1. Concepto y clasificación.
2. Diseño del estudio de cohortes.
3. Población base.
4. Selección de casos y de controles.
5. Medida de la exposición.
6. Medidas de asociación e impacto.
7. Limitaciones y ventajas.
8. Estudios híbridos.
Materiales para el aprendizaje
0. (Diapositivas de la lección)
1. Lectura recomendada
•
Capítulo 11 libro Piédrola Gil y artículo Aula
Global
2. Lecturas complementarias
•
Capítulos: 10 de MacMahon y 8 Piédrola Gil
•
Artículo Aula Global
3. Seminario de resolución de problemas nº 7 y 10
Concepto y clasificación
Definición
Comparación en al menos dos grupos de sujetos,
seleccionados en función de su situación con respecto a una
particular enfermedad o condición, de la frecuencia previa de
exposición.
(2)
Relación
causal
(1)
1) Exposición  2) Enfermedad
- exp
- no exp
Casos
Controles
- exp
- no exp
Características
• Estudio que…
… partiendo del efecto investiga la(s) causa(s)
Intuitivamente: comparar una “serie de casos” con
un grupo de personas sanas (“control”)
• Diseño relativamente reciente
– Tabaco y cáncer de labio (1920)
– Fc reproductivos y cáncer de mama (1926)
– Tabaco y cáncer de pulmón (1950s)
Sinónimos
• Estudio caso-control
• Estudio de casos y testigos
En inglés:
• Case-control study
• Case-referent study
• Trohoc study
Usos de los estudios de casos y controles
•
Investigar las causas de las enfermedades
(etiología)
•
Explorar y generar hipótesis etiológicas
•
Evaluar pruebas diagnósticas, pruebas de cribado
•
Evaluar la eficacia de intervenciones terapéuticas o
preventivas (una vez aceptadas para su uso)
Diseño de los estudios
de casos y controles
Estudio de casos y controles
Casos
- exp
- no exp
Controles
- exp
- no exp
Población
hipotética
tiempo
Estudio de casos y controles
• No permite calcular la incidencia
de la enfermedad
Casos
• Se parte de la enfermedad y se
va hacia la exposición
Controles
• Eficiente para el estudio de
factores de riesgo de
enfermedades raras
• Susceptible de errores
sistemáticos
- exp
- no exp
- exp
- no exp
Población
hipotética
tiempo
Datos individuales
Analíticos
No experimentales
Lancet 2006; 368:647-658
BMJ. 2006;332(7546):883-7
Población base
Población base (base del estudio)
Principio básico
Los controles deben representar a la
población en la que se originan los casos
La pregunta* que nos tenemos que hacer es:
“¿Si los sujetos fueran casos en vez de controles, se
les hubiera incluido en el grupo de casos?”
(*modelo contrafactual: especulación académica del tipo ¿Qué
hubiera pasado si ...? )
Población base (base del estudio)
Principio básico
Los controles deben representar a la
población en la que se originan los casos
Definir la población base (marco geográfico y
temporal) con anterioridad a seleccionar los
casos y los controles: base primaria
Definir primero la fuente de casos y a partir de
ella identificar la población base, para extraer la
muestra de controles: base secundaria
Definir la población base (marco geográfico y
temporal) con anterioridad a seleccionar los
casos y los controles: base primaria
Casos
- exp
- no exp
2º
1º
Población
hipotética
Ejemplo
Estudio de casos y controles sobre
factores de riesgo de IAM, en el que la
existencia de un registro poblacional de
IAM define la base del estudio: la
población (provincia) cubierta por el
registro
Controles
- exp
- no exp
Definir primero la fuente de casos y a partir de
ella identificar la población base, para extraer la
muestra de controles: base secundaria
1º
Casos
- exp
- no exp
2º
Población
hipotética
Ejemplo
Estudio de casos y controles sobre factores de
riesgo del IAM, en el que los casos se identifican
en un hospital concreto: la base del estudio es la
población que acude a ese hospital, de entre la
cual seleccionaremos los controles (población
que de tener un IAM acudiría a ese centro)
Controles
- exp
- no exp
3º
Selección de casos y controles
Selección de casos: definición de caso
• definición homogénea
• criterios estandarizados (comparabilidad)
Potenciales problemas
– diagnóstico no perfecto
– diferentes grados de gravedad
Selección de casos: identificación de los casos
• base primaria (o poblacional)
– los casos se originan en un período de tiempo en una
población definida geográficamente. Identificación mediante
registros o sistemas de vigilancia.
• base secundaria (u “hospitalaria”)
– los casos se originan en un hospital (u otro tipo de institución)
durante un período de tiempo
Potenciales problemas
– ¿cuál es el patrón de remisión?
– ¿están todos los casos?
Selección de casos: criterios de inclusión
• no es necesario incluir todos los casos que se
produzcan en la población base
• no es necesario que los casos incluidos sean
representativos de todos los casos
• Se puede “restringir” los criterios de inclusión:
– prevenir la no participación de casos especiales
· p.ej.: sujetos sin domicilio, sujetos que no conocen el idioma
– en relación a la exposición estudiada
· p.ej.: mujeres pre-menopáusicas en un estudio sobre THS y
cáncer de mama
Selección de casos: criterios de inclusión
• ¿casos incidentes o prevalentes?
 incluir sólo casos incidentes
– más fácil recoger la información (más cercana a la
identificación)
– contexto etiológico (de las causas reales de la enfermedad)
más homogéneo
– los casos prevalentes (“viejos” o “supervivientes”) pueden
tener características diferenciales respecto a los
diagnosticados “de novo”
– inclusión “prospectiva” de casos nuevos con definición de caso
(y métodos diagnósticos) estandarizada
Selección de controles: comparabilidad
• Principio de la base del estudio
–Los controles deben proceder de la misma población base que
los casos
• Principio de no confusión
–La posibilidad de confusión a priori se debe reducir al mínimo
• Principio de precisión comparable en la medida de
exposición
–La exposición se debe medir de manera similar en casos y
controles
• Principio de eficiencia
–Tener en cuenta el coste del reclutamiento de controles
(mínimo de controles necesario para alcanzar objetivos)
Selección de controles: momento
• simultánea a identificación de casos
 “muestreo por densidad”
Siempre preferible y obligado si la enfermedad o la
exposición varían en el tiempo
• posterior a identificación de casos
 muestreo acumulado
Selección de controles: emparejamiento
Método para restringir la selección de los controles
Contribuye a controlar posibles factores de confusión
 emparejamiento individual
Selección de controles caso a caso, emparejando por algunas
variables
 emparejamiento por frecuencia
Selección de controles una vez agrupados los casos,
emparejando por la frecuencia relativa de algunas variables
Selección de controles: tipos de controles
• controles de la población (estudios de base primaria)
– muestreo aleatorio: padrón, tarjeta sanitaria, listines
telefónicos
– emparejamiento por vecindad
Los controles poblacionales son en general menos
“eficientes”: - baja participación
- más costosos (tiempo y dinero)
- más susceptibles de sesgos de recuerdo
Selección de controles: tipos de controles
• controles de base secundaria (hospitalarios)
– enfermedades no relacionadas con la exposición que se
estudia
– controles con diferentes enfermedades
– enfermedades de controles con similar patrón de remisión
al hospital que la enfermedad de los casos
– probabilidad de hospitalización por las enfermedades de
los controles similar a la de los casos, y que la exposición
no influya en ella
Ejemplos de fuente de controles
Casos
Controles:
misma base de estudio
Todos los casos de una comunidad
(por un registro de tumores)
Muestra aleatoria de la comunidad
Todos los casos de todos los
hospitales en la ciudad
Muestra de pacientes sin la
enfermedad de los casos
diagnosticados en esos mismos
hospitales
Todos los casos diagnosticados
en un único hospital
Muestra de pacientes sin la
enfermedad de los casos
diagnosticados en el mismo hospital
Todos los casos diagnosticados
en uno o varios hospitales
Muestra de vecinos
Medida de la exposición
Métodos de medida de la exposición en epidemiología
Información
Método de medida
Temporalidad
Tipo de exposición
Subjetivo
Objetivo
Presente
Pasado
Atributo
personal
Exposición
ambiental
Entrevista personal
+
―
+
+
+
+
Cuestionario autoadministrado
+
―
+
+
+
+
Diario
+
―
+
―
+
+
Observación por el
investigador
―
+
+
―
+
+
Registros o historias
―
+
+
+
+
+
Marcadores biológicos
en el sujeto
―
+
+
―
+
+
Medidas físicas o
químicas
en el ambiente
―
+
+
+
―
+
Medida de la exposición en
estudios de casos y controles
• Entrevista/cuestionario (más común)
• Historial clínico o laboral, o de otro tipo.
• Muestras biológicas: sangre, saliva, orina, otros…
• Medidas antropométricas, fisiológicas (altura, peso,
presión arterial, etc.)
Medidas de asociación
e impacto
Medidas de asociación e impacto
• Al no haber una población real a riesgo, no se
pueden calcular medidas de incidencia
Odds
Recordatorio
Es el cociente entre dos
probabilidades complementarias (o
mutuamente excluyentes).
Medidas de asociación e impacto
HTA
Nº
Infarto de miocardio
Casos
Controles
Sí
10000
180
9820
No
10000
30
9970
Recordatorio
OR enfermedad (“prospectiva”)
180
OR e nf 
Odds enf exp
 9820  6 , 09
30
Odds enf no - exp
9970
OR exposición (“retrospectiva”)
HTA
Casos
Controles
Sí
180
9820
180
ORexp 
Odds exp casos
Odds exp no - casos
No
30
igual
9970
OR enfermedad = OR exposición

30  6 . 09
9820
9970
Medidas de asociación e impacto
Exposición Sí
No
Recordatorio
Casos
Controles
a
b
Odds enfermedad expuestos = a / b
c
d
Odds enfermedad no expuestos = c / d
Odds ratio o razón de odds (OR) = (a/b) / (c/d) = a·d / b·c
“razón del producto cruzado”
Var (ln RR) = (1/ a) + (1/b) + (1/c) + (1/d)
IC 95 %:
Límite inferior OR: OR * exp (1,96 *  Var lnOR )
Límite superior OR: OR * exp (-1,96 *  Var lnOR )
La OR es un buen estimador del RR
Recordatorio
Odds de Enf. en Exp.
OR=
OR=
Odds de Enf. en no Exp.
p1 / 1-p1
p2 / 1-p2
=
p1 (1-p2)
p2 ( 1-p1)
p1: probabilidad de Enf. en Exp.
p2: probabilidad de Enf. en no Exp.
=
p1
p2
RR
x
(1-p2)
( 1-p1)
Sesgo
Si p es baja (1-p≈1) (“enfermedad poco frecuente”)
el sesgo es pequeño
OR ≈ RR
Medidas de asociación e impacto
Recordatorio
• FEe ó FAe ó %RA: indica la proporción de enfermedad entre
los expuestos que es atribuible a la exposición.
FEe 
(OR  1)
OR
• %RAP ó FAp: indica la proporción de enfermedad en la
población que se puede evitar si se elimina el factor de
riesgo.
RAP%

p e (OR  1)
p e (OR  1)  1
 100
pe = prevalencia de exposición en los controles, asumiendo que
son representativos de todos los “no casos” de la población
base y que la enfermedad es rara
Limitaciones y ventajas
Limitaciones
 Investigamos de la enfermedad hacia la causa
 Se recoge la información sobre la exposición de
manera retrospectiva
 Dificultad para constituir un buen grupo control
 Mayor potencial de sesgos (selección e información)
 No útil para exposiciones raras
 Integración difícil de marcadores biológicos
 Relativamente útil para asociaciones débiles (OR<1,5)
 Diseño o análisis “complicado de entender”
Sesgos en los estudios de casos y controles
Desviación sistemática y no debida al azar de la medida o
de los resultados de un estudio.
Sesgos de selección
Distorsión del efecto medido debida a los
procedimientos usados para seleccionar a
los sujetos
Los resultados obtenidos se pueden
explicar por cómo se seleccionaron los
sujetos
Sesgos de información
Distorsión del efecto medido debida a los procedimientos
usados para obtener la información y clasificar a los
sujetos (exposición y evento)
Los resultados obtenidos se pueden
explicar por cómo se clasifica los sujetos
Sesgos de selección
 Por mala especificación de la base del estudio
– sesgo de Berkson
– falacia de Neyman o de duración de la enfermedad
– sesgo por inclusión/exclusión
 Por identificación incorrecta de los casos
– sesgo de detección
– sesgo diagnóstico
Lo veremos en detalle
– sesgo de declaración
 Por baja respuesta
en el tema 15
 Por detección o diagnóstico diferencial
Ventajas
 Útil para estudiar enfermedades raras
 Diseño muy eficiente: tamaño muestral, tiempo, coste
 Útil para el estudio de enfermedades con períodos de
latencia largos
 Permiten estudiar varias exposiciones mediante un
mismo estudio
 Útil como estudio exploratorios de relacione de
causalidad en ausencia de hipótesis a priori
Pros y contras de los estudios de casos y controles
frente a los de cohortes
Característica
Casos y controles Cohortes
Historia natural
Mal
Bien
Estimación incidencia
No
Sí
Valoración exposición
Tras el efecto
Antes del efecto,
cambios en el t
Estudio de varios efectos
No
Sí
Sesgos
Muchos
Pocos
Control de calidad de la
información
Más difícil
Más fácil
¿Exposicones poco
frecuentes?
No
Sí
¿Enfermedades poco
frecuentes?
Sí
No
…continúa
Característica
Casos y controles Cohortes
Coste
Variable
Variable (más
caros, en general)
Tiempo
Menor
Mayor en las
cohortes prospect.
Repetibilidad
Fácilmente
Escasa
¿Intervención sobre la
población?
No
Sí (discreta)
¿Pérdidas en el seguimiento? No
Sí
¿Explorar hipótesis?
Sí
No
¿Asociaciones débiles?
No
Sí
Comprensión del diseño
Difícil
Fácil
Llorca y Delgado, 2005
Diseños “híbridos”
Diseños “híbridos”
Estudios que combinan elementos propios de los
estudios de casos y controles con los de los
estudios de cohortes
 Estudio de casos y controles anidados en
una cohorte (“nested case-control study”)
 Estudios de cohorte y casos (o de casocohorte) (“case-cohort study”)
Estudio de casos y controles anidado en una cohorte
(“muestreo por densidad de incidencia”)
cohorte
inicial
tiempo
casos
coh
final
controles
“conjuntos a riesgo”
Estudio de cohortes y caso
casos
Muestra de la cohorte
o subcohorte
cohorte
inicial
tiempo
cohorte
final
Ejemplo
Estudio “Atherosclerosis Risk in Communities”
(ARIC)
Asociación entre infección por citomegalovirus (CMV)
(títulos de Ac) e incidencia de enfermedad coronaria
(EC)
Cohorte: 14.170 adultos (45-64 años al inicio) de 4
comunidades norteamericanas sin EC al inicio del
seguimiento. Seguimiento durante 5 años.
• Casos: 221 casos incidentes de EC
N~14,000
Opcion A: análisis de cohortes tradicional.
Descongelar las muestras de suero de los
14.000 sujetos, clasificarlos según CMV
(+) o (-), y calcular la Incidencia de EC en
exp y no exp (y el RR de EC)
Opcion B: Estudio de casos y controles anidado
Opción C: Estudio de caso-cohorte
Cohorte
inicial
tiempo (5 años)
Cohorte
final
¿Cuándo son los diseños “híbridos” una opción?
En cohortes establecidas en las que se necesita información
adicional (cara y/o difícil de conseguir).
– análisis de laboratorio en muestras biológicas (ej.: de
un banco de suero)
– revisión adicional de registros (ej.: historiales clínicos u
ocupacionales)
En los estudios de cohortes y casos:
• la subcohorte puede servir de grupo de comparación
para diferentes tipos de casos
• la subcohorte (aleatoria) puede servir para conocer la
distribución del factor de riesgo en la población
%RAP
Otro diseño especial “emparentado” con el de casos y controles…
Estudio de casos cruzados (o de casos y controles
alternantes) (case-crossover study)
• se origina al tomar los casos como fuente de controles
• se identifican los casos, y ellos mismos son sus
controles (de manera emparejada), con la exposición
anterior a desarrollar la enfermedad
se trata de un tipo especial de estudio de casos
y controles emparejados
• se compara la exposición durante el “período de caso”
con la exposición durante el “período de control”
• útil para sucesos agudos con “desencadenantes” o
factores de riesgo transitorios
Ejs.: ejercicio e IAM / uso del teléfono móvil y accidente de tráfico
Recapitulación
1. Concepto
Comparación en al menos dos grupos de sujetos,
seleccionados en función de su situación con respecto a
una particular enfermedad o condición, de la frecuencia
previa de exposición.
(2)
Relación
causal
(1)
1) Exposición  2) Enfermedad
Recapitulación
2. Diseño
• No permite calcular la incidencia
de la enfermedad
Casos
- exp
- no exp
• Se parte de la enfermedad y se
va hacia la exposición
Controles
- exp
- no exp
• Eficiente para el estudio de
factores de riesgo de
enfermedades raras
• Susceptible de errores
sistemáticos
Población
hipotética
tiempo
Recapitulación
3. Población base
Los controles deben representar a la población en la
que se originan los casos
Base primaria (poblacional)
Definir la población base (marco geográfico y temporal) con
anterioridad a seleccionar los casos y los controles:
Base secundaria (hospitalaria)
Definir primero la fuente de casos y a partir de ella identificar la
población base, para extraer la muestra de controles:
Recapitulación
4. Selección de casos y controles
• definición de caso
• identificación de casos
• criterios de inclusión
• principios de comparabilidad
• momento temporal
• emparejamiento
• tipos de controles
Recapitulación
5. Medidas de exposición
• entrevista/cuestionario (más común)
• historial clínico o laboral, o de otro tipo.
• muestras biológicas: sangre, saliva, orina, otros…
• medidas antropométricas, fisiológicas (altura, peso, presión
arterial, etc.)
Recapitulación
6. Medidas de asociación e impacto
• odds
Enfermedad
• odds ratio
Sí
No
a
b
c
d
Exposición Sí
No
• FEe ó FAe ó %RA
• %RAP ó FAp
Recapitulación
7. Limitaciones y ventajas
Limitaciones
•
•
•
•
•
investigamos de la enfermedad hacia la causa
se recoge la información sobre la exposición de manera retrospectiva
dificultad para constituir un buen grupo control
mayor potenciales de sesgos (selección e información)
no útil para exposiciones raras
Ventajas
•
•
•
•
útil para estudiar enfermedades raras
diseño muy eficiente: tamaño muestral, tiempo, coste
útil para el estudio de enfermedades con períodos de latencia largos
permiten estudiar varias exposiciones mediante un mismo estudio
Recapitulación
8. Estudios “híbridos”
Estudio de casos y
controles anidados en una
cohorte
casos
Cohorte
inicial
controles
Estudio de cohortes y
casos (o de caso-cohorte)
casos
Muestra de la cohorte
o sub-cohorte
cohorte
inicial
tiempo
cohorte
final
Epidemiología y demografía sanitaria
Bloque de epidemiología
Tema 11
Estudios de casos y controles
Dr. Esteve Fernández
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Estudios de casos y controles