MECANISMOS DE
INFLAMACION EN LA
GOTA
Autores: Nathalie Busso, Alexander So.
Objetivo del trabajo: Detallar los recientes
avances en el entendimiento de los efectos de los
cristales de MSU integrándolos con conocimientos
previos referidos a la respuesta inflamatoria.
¿QUE ES LA GOTA?
Se produce por
deposito de
cristales de urato
de sodio (MSU) en
las articulaciones
Los ataques
agudos se
caracterizan por
dolor intenso e
inflamación en la
articulación
Los síntomas
iniciales son
repentinos y
violentos,
teniendo lugar
casi siempre de
noche
CRISTALES DE URATO DE
SODIO
Son la causa y no el
efecto de la
inflamación en la
gota
Son una señal de
activación para la
respuesta celular
La RI innata es
importante en la
iniciación de la
inflamación.
Las cel. Del SI innato
interaccionan con el
tejido dañado y las
cel muertas.
Secretan citoquinas y
quimiocinas que
favorecen al proceso
inflamatorio.
FACTORES DE LOS CRISTALES
CRISTALIZACIÓN DE URATO DE SODIO
• Ocurre cuando la concentración en plasma excede su solubilidad.
• Aunque la concentración puede no ser el único determinante.
FACTORES MODIFICABLES QUE AFECTAN LA SOLUBILIDAD.
• Se cree que están en los fluidos biológicos ya que hay pacientes con
hiperuricemia asintomáticos por largos periodos de tiempo.
• Además, pueden tener depósitos de MSU clínicamente inactivos, debido a una
regulación adicional a nivel de la respuesta tisular.
FACTORES PREDISPONENTES EN HIPERURICEMICOS
• Todavía son desconocidos los factores que llevan a la manifestación de gota.
• In vitro: Tº, pH, fuerza iónica, unión del urato a macromoléculas plasmáticas.
• Proteoglicanos incrementan la solubilidad del urato. (Katz y Shcubert).
FACTORES DE LOS CRISTALES
Los cristales
recubiertos con
fragmentos de IgG
son más
inflamatorios.
Apolipoproeína B
desplaza a la IgG.
Resolución de la
artritis por gota
aguda.
Efectos TÓXICOS.
El tamaño de los cristales
Son cuerpos
extraños.
Sobre las células
Cristales de urato
FACTORES DE LOS CRISTALES
No es un
determinante
mayor de su
potencial
inflamatorio.
Variando el
tamaño no afecta
la producción de
TNF por
monocitos/macrof.
TIPOS DE CÉLULAS
Las más estudiadas
son neutrófilos y
macrófagos.
Los neutrófilos son
atraídos por factores
quimiotácticos.
Factores inducidos
durante la
inflamación de la gota
son: IL-1beta, IL8,CXCL1 y CFU-GM.
TIPOS DE CÉLULAS
Los macrófagos no
respondieron tan bien
como los monocitos al
MSU.
En ratones con peritonitis:
los macrófagos residentes
juegan un papel importante
en la iniciación de la
respuesta tisular.
La autorregulación de la
inflamación por parte de
los fagocitos puede explicar
la naturaleza auto limitante
de la gota.
La diferencia de la
respuesta celular parece
estar ligada al estado del
macrófago.(M1 y M2)
Los monocitos también
juegan un papel importante
en la inflamación gotosa.
Modelo air-pouch: con
MSU se incremento la
densidad de mastocitos y
aumentó el contenido de
Histamina en la burbuja.
Son capaces de liberar IL-1 beta en la activación del inflamasoma NALP3
A través del LPS.
IL-1 COMO MEDIADOR CRUCIAL
EN LA INFLAMACIÓN DE LA
GOTA.
Bloqueo y deleción
del IL-1R reducen la
inflamación e
hiperalgesia.
IL-1RI y Myd88 son
esenciales para la
señal de
transducción en el
ensamblaje de IL-1.
Rol en el dolor y la
inflamación de la
gota.
IL-1
COMPOSICIÓN DEL
INFALAMASOMA NALP
3.ACTIVACIÓN POR MSU.
ROL DEL INFLAMASOMA NALP3
La IL-1beta es producida
como una pro-molécula por
macrófagos, monocitos, y
células dendríticas
El clivaje es catalizado por la
caspasa 1 .Requiere del
inflamasoma para cumplir su
función.
• Luego es clivada en una
forma activa de la IL-1 beta
para ser secretada.
• Hay otras formas
independiente de caspasa 1
que implican proteasas
(neutrófilos y mastocitos)
El inflamasoma es un
complejo proteico
citoplasmático.
• Compuesto por: proteína de
la flia NLRP, proteína ASC y
una caspasa inflamatoria.
Para el inflamasoma NLRP3 es necesario un adaptador: proteína cardinal para reclutar
una segunda caspasa 1, y así formar un dímero con la otra caspasa 1.
ROL DEL INFLAMASOMA NALP3
Los macrófagos deficientes
en componentes de este
complejo fueron incapaces
de secretar IL-1beta activa.
La colchicina bloquea la
maduración de IL-1 beta, por
influencia en la endocitocis
y/o presentación de los
cristales al inflamasoma.
Los cristales de MSU inician
una cascada inflamatoria
siendo el paso inicial la
liberación de IL-1 beta
activa.
OTRAS CITOQUINAS
IL-6 y TNF se
incrementan cuando
los monocitos entran
en contacto con MSU.
Datos sin publicar:
bloqueo TNF no
afecta el influjo de
neutrófilos.
El rol de IL-6 es poco
claro, es
proinflamatoria.
Hay pacientes que
respondieron a esta
terapia.
Quimiocinas juegan
un papel importante
en la inflamación: IL-8
y relacionadas(GRO )
TLR EN LA GOTA ¿Son
importantes?
Son sensores y parte
integral del SI innato.
Ratones K.O TRL2 y 4
muestran disminución en
la expresión de citoquinas
inflamatorias y captación
fagocítica.
La deficiencia de CD14
redujo la producción de
IL-1beta sin efecto en la
fagocitosis.
CD14 es compartida por
los TLR 2 y 4 y es
importante en la
respuesta
inflamatoria.(Ratones KO)
En la etapa temprana de
la RI innata es importante
TREM-1(cel. Mieloides)
que amplifica la
respuesta.
COMPLEMENTO Y MEDIADORES
SOLUBLES DE LA
INFLAMACIÓN
MSU
• Activan de forma indirecta las cel. Inflamatorias.
• Activa la vía clásica del C ( no requiere
Ig).Amplificada por IgG y Prot.CR.
• Se produce clivaje de C5 a C5a y C5b,por una
convertasa de la superficie del cristal de MSU.
CONCLUSIÓN
Fagocitosis
Activación del inflamasoma
Liberación de IL-1 beta
Liberación de citoquinas
proinflamatorias
Recesiva
ligada al X
Hombres :
generalmente
afectados.
Mujeres:
portadoras
asintomaticas
Codificada por
un gen
estructural en el
brazo largo del
cromosoma X en
Xq26.
Predominio:
1/380000
nacidos vivos en
Canadá y
1/2350000 en
España.
Sobreproducción de
acido úrico.
Trastornos
hematológicos
Manifestaciones
neurológicas
Síntomas renales y articulares asociados con la
hiperuricemia.
Presente en todos los pacientes con deficiencia de HPRT.
Manifestaciones asociadas con la gota: artritis agudas, tofos,
nefrolitiasis o urolitiasis, y enfermedad renal.
Manifestaciones relacionadas con la hiperuricemia,
incluyen:
• Cristales anaranjados en los pañales.
• Cristaluria: en los primeros años de vida.
• Artritis juvenil.
TRASTORNO MOTOR
• Anormalidades motrices:
espasticidad, coreoatetosis y
balismo.
• Distonía de acción severa asociada
a una insuficiencia completa de la
HPRT.
• Disartria y disfagia, y opistótonos:
se reportan con frecuencia.
• Signos del tracto corticoespinal, en
años posteriores.
• Pacientes con insuficiencia parcial
de la HPTR: dificultad en el habla,
caminar distónico.
DISCAPACIDAD COGNITIVA
Pacientes con insuficiencia
completa de HPTR:
• Retraso mental: leve a moderado.
• Déficit en la atención.
• Pacientes con insuficiencia
parcial:
• Grado variable de retraso mental
COMPORTAMIENTO
COMPULSIVO AUTODESTRUCCTIVO
• Sólo en pacientes con
defecto completo de la
enzima.
• Auto-mutilación (2-16
años de edad).
• Comportamiento agresivo
hacia otras personas.
Anemia
megaloblática
Anemia
microcítica
Hernia de hiato
Completa o con síndrome
de Lesch-Nyhan
Parcial o con síndrome de
Kelly-Seegmiller
Lesch-Nyhan clásico o insuficiencia completa
(LN)
Insuficiencia de HPRT con manifestaciones
neurológicas o hiperuricemia relacionada a la
HPRT con discapacidad neurológica (HRND)
Hiperuricemia relacionada a la HPRT (HRH)
para pacientes sin manifestaciones
neurológicas evidentes.
Grupo 1: desarrollo normal sin síntomas neurológicos
Grupo 2: síntomas neurológicos leves.
Grupo 3: síntomas neurológicos severos
Grupo 4: síndrome clásico de Lesch-Nyhan
La deficiencia de HPRT se caracteriza por:
• Hiperuricemia con hiperuricosuria
• Manifestaciones neurológicas: distonía de
acción severa, coreoatetosis, retardo
mental de leve a moderado y automutilación (en la forma completa)
POSIBILIDAD DE UNA DEFICIENCIA DE
HPRT:
En el primer año de vida... La
asociación de un retraso psicomotriz
con hiperuricemia y/ o elevada relación
del ácido úrico urinario/ creatinina.
Un paciente con gota juvenil y elevada
excreción de ácido úrico urinario.
Concentraciones plasmáticas
medias de ácido úrico,
hipoxantina y xantina, y sus
tasas de excreción urinaria,
son muy elevadas.
Relación de ácido úrico
urinario / creatinina
como
prueba de detección de
enfermedades
hereditarias del
metabolismo de las
purinas.
Alta concentración de
ácido úrico en suero
ESTUDIOS POST
MORTEM, revelaron
una disfunción de
neurotransmisores
LCR de pacientes con
Lesch Nyhan:
Disminución de la
DOPAMINA.
Disminución de
ácido homovalínico,
metabolito de
DOPAMINA.
Aumento de
serotonina y ácido
5-hidroindolacético
Aumento en las
concentraciones de
hipoxantina y
xantina.
Los pacientes presentan baja o indetectable actividad de HPRT
en hemolizado, con aumento de la actividad adenina
fosforribosiltransferasa (APRT).
Síndrome de
Lesch-Nyhan
Síndrome de
KellySeegmiller
• Actividad indetectable
• Actividad residual
HPRT: Codificada por un gen
estructural que abarca 45 Kb en
el brazo largo del cromosoma X
en Xq26, y consta de nueve
exones con una secuencia de
codificación de 654 pb.
Puede realizarse mediante la
secuenciación de cDNA; en
otros casos, puede ser
necesaria la secuenciación del
ADN genómico.
Mutaciones puntuales: principal
causa de deficiencia parcial de
la enzima.
Síndrome de Lesch-Nyhan es
causado principalmente por
mutaciones que modifican el
tamaño de la enzima.
Retraso
mental
idiopático
Alteraciones
psiquiátricas
graves
Parálisis
cerebral
DIAGNÓSTICO
DIFERENCIAL
Síndrome
de Cornelia
de Lange
Autismo
Síndrome
de Tourette
Síndrome de Lesch-Nyhan
MUESTRAS: células amnióticas obtenidas por
amniocentesis en las semanas 15-18 de
gestación, o células de vellosidades coriónicas
obtenidos de las semanas 10-12 de gestación.
En ambos casos pueden llevarse a cabo un
ensayo enzimático y el análisis molecular de la
mutación en HPRT que causan la enfermedad .
SOBREPRODUCCION DEL
ACIDO URICO
• Un inhibidor de xantina oxidasa:
ALOPURINOL, que bloquea la
conversión
de xantina e hipoxantina en ácido
úrico
• Reduce los niveles de urato sérico
y ácido úrico en orina y por lo
tanto evita que el ácido úrico
produzca cristaluria, nefrolitiasis,
artritis gotosa y tofos.
• Efecto adverso: litiasis xantina.
SINDROME
MOTOR
MANIFESTACIONES
CONDUCTUALES
• La espasticidad y
distonía puede ser
manejado
con BZD e
inhibidores del ácido
gammaaminobutírico como
el BACLOFENO.
• Las BZD y
CARBAMACEPINA son
útiles para aminorar
manifestaciones del
comportamiento y la
ansiedad.
Con el tratamiento adecuado
con alopurinol, la función renal
es por lo general conservada y
los pacientes sobreviven hasta
la segunda
o tercera década de vida.
Los pacientes con LeschNyhan no pueden caminar y se
limitan a una silla de ruedas.
PRONÓSTICO
Con el tratamiento médico las
conductas auto-mutilantes
pueden ser manejadas
apropiadamente.
Las causas de muerte son la
neumonía y otras
enfermedades infecciosas.
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