E.P.O.C
QUERÉTARO AGOSTO 2008
El tabaquismo provoca la muerte de 4.9 millones
de personas al año, más que las que mueren por
SIDA (VIH) (2.9 millones de personas)
• Pese a lo anterior, 1,300 millones de personas deciden
seguir fumando.
• El 84% de los fumadores viven en países en vías de
desarrollo.
OMS
Los fumadores mueren entre 13 y 14 años
antes y el 40% de ellos entre los 40 y 50 años de edad.
• Fumar causa enfermedades en casi todos los órganos
del cuerpo en todas las etapas de la vida.
• La Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC)
será la responsable de gran parte de las muertes.
(Richard Carmona-Salud pública USA)
1990
Enfermedad isquémica
cardiaca 1
Enfermedad
cerebrovascular
2
Infección respiratoria baja
3
Enfermedades diarreicas
4
Enfermedades perinatales
5
EPOC
6
Tuberculosis
7
Sarampión
8
Accidentes de tráfico
9
Cáncer de pulmón
10
2020
Enfermedad
isquémica cardiaca
Enfermedad
cerebrovascular
3 EPOC
VIH
Gold 2007
EPOC por exposición crónica al
humo de leña
• En México hasta un 30% de
los casos de EPOC son
atribuibles a exposición a
humo de biomateriales
• La exposición es frecuente especialmente en las áreas
rurales (46-90%)
• En estudios transversales se ha observado una
prevalencia de EPOC que oscila entre 6% y 18%
INER 2007
Control colinérgico de la vía aérea
Sistema nervioso central
Ganglio nodoso
Aferentes laríngeos
esofágicos
Nervio vago
ACh
Ganglio parasimpático
ACh
Receptores fibra-C
Mediadores
inflamatorios
Irritantes
Humo de cigarrillo
Músculo liso
ACh
Receptores
muscarínicos
Glándula
submucosa
Epitelio vía aérea
Hansel/Barnes: An Atlas of Chronic Obstructive Pulmonary/Disease.
Parthenon Publishing Group 2003:150
Subtipos de receptores
muscarínicos en las vías aéreas
Fibras
preganglionares
ACh
Ganglio
parasimpático
Receptores nicotínicos (+)
Receptores M1 (+)
Fibras
postganglionares
Receptores M2 (-)
ACh
Músculo liso
de la vía aérea
Receptores M3 (+)
Barnes PJ. Eur Respir Rev 1996
Clarificando
• “Los nervios colinérgicos son la principal vía
de broncoespasmo en las vías aéreas de los
humanos”
• “La respuesta es mediada por receptores
muscarínicos”
P.J. Rees: Bronchodilators in the therapy of chronic obstructive pulmonary disease.
D.S. Postma / N.M. Siafakas: Management of COPD, European Respiratory Monograph
1998.3,7,139
Fisiopatología de EPOC:
desarrollo y progresión
Humo de cigarrillo
Susceptibilidad genética
Infecciones respiratorias
Polución aérea
Inflamación del parénquima
pulmonar y disminución
del retroceso
Inflamación y
remodelamiento
de la vía aérea
Disminución del flujo espiratorio, hiperinflación
y anormalidades en el intercambio de gases
Síntomas
Cambios tempranos
1
Deficiencia mucociliar
Daño ciliar
Célula Goblet
Unión
alterada
Daño ciliar, movilidad reducida
Pérdida del mecanismo de aclaramiento ciliar
Síntomas principales: Tos y esputo
Balance de fluidos e irritantes en el
aclaramiento ciliar
Partículas nocivas
Virus, bacterias, irritantes
0
Sano
Limpieza
Moco
Cilio
Epitelio
Receptor irritativo
Célula Goblet
Mov. efectivo
Unión estrecha
vago
Receptores irritativos:
Nervio vago
Entre célula epitelial y subepitelio
Receptores de rápida respuesta
Receptores de respuesta a químicos y físicos
Receptores en epitelio nasal
Gibson et al: Respiratory medicine, 2003, p 173:
“Strong irritant receptor stimulation mediates a cough reflex and bronchoconstriction.”
Progreso de los cambios
2
“Micro-infección”
Noxas (nicotina, etc.)
Bacterias, virus
Receptor irritativo descubierto
por unión alterada
Colonización con bacterias, virus y alteración del movimiento ciliar
Inflamación
Síntomas principales: Tos, esputo y micro-infecciones
Reflejo de broncoconstricción
3 Obstrucción protege contra estímulos
Vago
Célula
inflamatoria
Mediadores
Obstrucción
Músculo
liso bronquial
El receptor irritativo estimulado intensamente lleva a tos y
broncoconstricción refleja
Gibson et al: Respiratory medicine, 2003, p 173
Células inflamatorias en la EPOC
Humo de cigarro y otros irritantes
Célula epitelial
Macrófago alveolar
Factores quimiotácticos
Fibroblasto
CD8+
Neutrófilo
PROTEASAS
Fibrosis
Bronquiolitis
obstructiva
Destrucción pared alveolar
Enfisema
Monocito
Elastasa de neutrófilo
Catepsinas
MMP’s
Hipersecreción de moco
Fuente: Peter J. Barnes, MD
Desequilibrio proteasa-antiproteasa
en EPOC
Aumento de proteasas
granzimas, perforinas
elastasa de neutrófilos,
catepsinas, metalomielo
proteínas (1,2,9,12, etc.)
Disminución de
antiproteasas
Alfa-1 - antitripsina
SLPI
elastina
TIMP’s
Neutrófilo en la EPOC
LTB4, IL-8,GRO-
LTB4, IL-8
O2.Metaloproteinasas
Proteasas:
Enfisema
Elastasas de
neutrófilo
catepsina G
proteinasa-3
Hipersecreción
de moco
Hipersecreción mucosa en EPOC
Mucosa
Humo de cigarrillo
Epitelio
Hiperplasia de
células caliciformes
Nervio
colinérgico
SP
Acetilcolina
Neutrófilos
Citocinas más
estrés oxidativo
Inflamación
Nervio
sensitivo
Hiperplasia de
glándula mucosa
Cambios en el parénquima
pulmonar de la EPOC
Destrucción
pared alveolar
Pérdida de elasticidad
Destrucción
de la red capilar pulmonar
Fuente: Peter J. Barnes, MD
↑ Aumento de macrófagos,
linfocitos CD8+
Bronquitis crónica
Tos y esputo todos los días o casi todos
los días durante 3 meses consecutivos
o más al menos por 2 años seguidos.
Con o sin obstrucción.
EPOC
Enfisema
Obstrucción bronquial
Obstrucción de vías aéreas
pequeñas con inflamación y
fibrosis.
Destrucción de pared alveolar y
aumento del espacio aéreo.
Perdida de elasticidad pulmonar.
Alteración del intercambio gaseoso.
Obstrucción de vías aéreas.
Mecanismo subyacente de la
limitación de flujo de aire en EPOC
Inflamación
Enfermedad de
vías respiratorias
pequeñas
Destrucción
parenquimatosa
Limitación del flujo de aire
GOLD 2007
Respiración en la EPOC
Entrada y salida de aire
Limitación del flujo de
aire y atrapamiento
Hipertensión pulmonar en la EPOC
Hipoxia crónica
Vasoconstricción pulmonar
Aumento músculo liso
Hipertensión pulmonar
Hiperplasia de la íntima
Fibrosis
Obliteración
Cor pulmonale
Edema
Muerte
Fuente: Peter J. Barnes, MD
¿Cómo determinar la exposición al
humo del cigarrillo?
Fórmula
Número de cigarillos
fumados al día
x
Número de años
que fumó
20 (número de cigarrillos por cajetilla)
= Paquetes/año
A mayor número de paquetes/año Mayor riesgo de EPOC
Diagnóstico probable: Índice tabáquico >10 paquetes/año
Edad
40-50
50-55
55-60
60-70
100
Fumador
susceptible
80
No susceptible
60 Síntomas
Dejó de fumar a los
45 (EPOC leve)
40 Incapacidad
Dejó de fumar a los
65 (EPOC severo)
20 Muerte
0
20
30
40
50
60
70
80
90 Edad (años)
Cortesía of D. O’Donnell. Adapted from Fletcher CM, Peto R. BMJ 1977
¿Cómo medir la exposición al humo
de leña?
Fórmula
Horas al día expuesto a humo de
leña
x
años de exposición
=
Horas/año
Definición de EPOC
•
La EPOC es una enfermedad PREVENIBLE Y TRATABLE
con efectos extrapulmonares importantes que contribuye
a la severidad en cada paciente de forma individual
•
El componente pulmonar esta caracterizado por
limitación al flujo aéreo no reversible totalmente
•
La limitación al flujo aéreo es lentamente progresiva y
asociada con una respuesta inflamatoria anormal con
partículas nocivas y gases
Rabe K et al GOLD 2007 Am J Respir Crit Care Med 2007; 176:532–555
La EPOC se puede sospechar clínicamente.
¿CÚAL ES EL MÁS TEMPRANO INDICADOR
CLÍNICO DE LA EPOC ?
TOS CON FLEMAS
Características de los síntomas
de la EPOC de acuerdo a la severidad
de la obstrucción al flujo aéreo
SÍNTOMA
Tos crónica
Expectoración
crónica
Disnea que es:
Sibilancia y
sensación de
pecho apretado
CARACTERÍSTICA
Intermitente o diaria. Presente durante todo el día
Frecuente en la noche
No hay patrón definido
Durante las infecciones aumenta en cantidad,
cambia de color y de consistencia
Progresiva (empeora con el tiempo)
Generalmente empeora con ejercicio
Persistente (presente cada día)
El paciente la describe como: “aumento del esfuerzo respiratorio”
pesadez, ahogo, jadeo.
Pueden presentarse o no y variar de un día a otro.
Se desencadenan con frío, ejercicio y durante las
Exacerbaciones.
Disnea
• La disnea es el síntoma que hace que el paciente
consulte al médico
• Es un síntoma:
– De consulta tardía
– Subjetivo
– Lentamente progresivo
– Origina sedentarismo
– No bien reconocida
Intensidad de la DISNEA
Grado
Escala
Descripción
0
No hay
No se fatiga
1
Leve
Se fatiga al caminar rápido en plano o subir una
pendiente suave
2
Moderada
Camina en lo plano más despacio que una
persona normal
3
Moderadamente
Severa
Se detiene al caminar en lo plano a su paso
4
Severa
En lo plano se detiene c/50 mts. porque se fatiga
5
Muy Severa
Se fatiga al vestirse o desvestirse y no sale de
la casa porque se fatiga
Clasificación de Borg
British Med. Research Council AJRCCM 1996;154
Diagnóstico probable de EPOC
Factores de riesgo
Índice tabáquico>10paq/año
Índice de humo de leña 100h/año
Historia clínica y
Exploración clínica
Disnea progresiva
Tos con expectoración
RX: Normal
Aumento de trama
broncovascular
Hiperclaridad pulmonar
Exámen físico y hallazgos clínicos
generales
Hipoxia: (abotagado
azul)
• Cianosis central en
labios, lengua y
dedos
• Obeso
• Abundante
expectoración
Hipercapnia: retención
de CO2
• Temblor de manos
(asterixis)
• Pulso rápido
• Vasodilatación
periférica
• Estado de alerta
disminuido
Dedos
• Cianosis
• Mancha de alquitran
en dedos
• No hay hipocrátismo
digital
Gasometría normal:
Soplador rosado
Postura y uso de músculos accesorios de la respiración
• Postura en 3 puntos ( tripie)
• Uso de músculos escalenos, trapecio y esternocleidomastoideo
Respiración
• Taquipnea mayor de 20/min
• Respiración suave
• Espiración prolongada
• Respiración de labios
apretados
• Respiración paradójica
• Retracción costal baja
Hiperinflación pulmonar
• Tórax en tonel observado
lateralmente
• Ruidos cardiacos reducidos
• Ángulo xifoesternal amplio
• Higado descendido
Sonidos respiratorios:
• Murmullo vesicular
disminuido
• Crepitos al inicio de
la inspiración
• Roncos y sibilancias
pueden encontrarse
• Espiración
prolongada más de 6
seg
Sonidos cardiacos:
• Disminución de ruidos cardiacos.Se
escuchan sobre parte baja del esternon
Hipertensión Pulmonar:
• Impulso sistólico prominente en borde
izquierdo del esternón tercio inferior.
Acentuación del componente pulmonar del
2 ruido (P2)
• Soplo de insuficiencia tricuspidea o
pulmonar
• Galope ventricular derecho
Falla cardiaca derecha
•
Injurgitación yugular
•
Ortopnea
•
Cardiomegalia
•
Segundo ruido pulmonar apagado
•
Hepatomegalia
•
Edema de tobillos
Cachexia
•
Músculos débiles y flacidos
Rayos X en la EPOC
EPOC leve
•
Rayos X de tórax generalmente normales
Enfisema
•
•
•
•
•
•
•
•
Tórax en tonel
Abatimiento del diafragma
Corazón en gota
Aumento del espacio claro
retroesternal
Atenuación de vasos periféricos
Vasos amputados
Bulas
Incremento local de trama
broncovascular
Rayos X en la EPOC
Bronquitis Crónica
• Radiografía normal y no
específica (21%)
• Incremento de la trama
broncovascular
• Imágenes en rieles de tranvía
(por engrosamiento de los
bronquios de 3mm de
diámetro)
• Imágenes en anillo con
paredes gruesas
principalmente en regiones
superiores de los hilios
Diagnóstico de certeza EPOC
Espirometría
FEV1 <80% p
FEV1/FVC <70%
¿Qué es el FEV1?
• El FEV1 es el índice más representativo de la función
pulmonar.
• Es el volumen espirado en el primer segundo.
• Y equivale al 80% de la capacidad vital del paciente.
Curvas Flujo-Volumen
Obstrucción
Normal
10
Dependiente de presión:
2
FEV1
1
2
3
4
5
1
6 litros
Flujo(l/sec)
Flujo(l/sec)
Enfisema severo
1
10
2
FEV1
1
2
litros
Clasificación de severidad
Características (Post-broncodilatador)
Estadios:
FEV1  80% predicho
II. Moderado
III. Severo
IV. Muy severo
FEV1 / FVC < 70%
I. Leve
FEV1 ≥ 50% y < 80% predicho
FEV1 ≥ 30% y <50% predicho
FEV1 < 30% predicho
(FEV1 < 50% predicho más
insuficiencia respiratoria
crónica)
Rabe K et al GOLD 2007 Am J Respir Crit Care Med 2007; 176.532–555
¿Qué hacer para mejorar el
Dx correcto de EPOC?
Detectar los pacientes con tos y flemas
mayores de 40 años
Más y Mejores Espirometrías
EPOC
ASMA
Alergenos
Macrófago
CD8+ célula
Células epiteliales
Neutrófilo
Hipersecreción de moco
Pequeña vía aérea fibrosis
Destrucción alveolar
Células epiteliales
CD4+ célula
Mastocito
Eosinófilo
Broncoconstricción
hiperreactividad
EPOC
Asma
NEUTRÓFILOS
EOSINÓFILOS
sin: Hiperreactividad
con: Hiperreactividad
bronquial
sin: Respuesta al
broncodilatador
sin: Respuesta a
corticoesteroides
10%
bronquial
con: Respuesta al
broncodilatador
con: Respuesta a
corticoesteroides
GOLD. Cuatro componentes de
manejo efectivo de EPOC
• Evaluar y vigilar la
enfermedad
• Reducir factores de
riesgo
• Manejo de la EPOC
estable
• Manejo de las
exacerbaciones
Terapia en cada estado en EPOC
GOLD 2007
I: Leve
II: Moderada
III: Severa
IV: Muy severa
- FEV1/FVC <70%
- FEV1/FVC <70%
- FEV1
>80% predicho
- FEV1/FVC <70%
- FEV1 >50% y
<80% predicho
- FEV1/FVC <70%
- FEV1 > 30% y
<50% predicho
- FEV1
<30% predicho o FEV1
<50% predicho
más falla
respiratoria crónica
Disminuir factores de riesgo: Vacunación influenza
Usar b2 de acción corta por razón necesaria
Agregar como tratamiento de mantenimiento broncodilatador de acción larga
(anticolinérgicos, por ejemplo) más rehabilitación
Agregar corticosteroides inhalados si hay
exacerbaciones frecuentes
Agregar oxígeno
continuo si hay falla
respiratoria. Considerar
tratamiento quirúrgico.
Tratamiento de la EPOC
La medida más importante y por
donde debe iniciarse el manejo de
la enfermedad es:
El abandono del hábito de fumar
Broncodilatadores
Tratamiento angular en la EPOC
• Los broncodilatadores son el punto central del manejo de
la EPOC
• Los b2 de acción corta se usan en caso necesario
• Los broncodilatadores de acción larga se deben usar en
forma regular para prevenir o reducir síntomas y
exacerbaciones
• Principales broncodilatadores:
– Anticolinérgicos
– b2 agonistas
– Teofilinas
GOLD 2007
Recomendaciones para el manejo
de broncodilatadores en EPOC
• Debe haber un incremento escalonado en el
tratamiento, dependiendo de la gravedad de la
enfermedad
• Un tratamiento en forma regular debe ser sostenido
por periodos largos, a menos que existan efectos
colaterales significativos o que haya un
empeoramiento de la enfermedad
• Una disminución escalonada del tratamiento, no es
aplicable en la EPOC
GOLD 2007
Recomendaciones de Tratamiento
EPOC leve, Etapa 1 (FEV1/FVC <70%,
FEV1 >80%)
• GOLD 2007
– Anticolinérgico de
acción corta
+
– b2 agonista de
acción corta
– Por razón
necesaria
Recomendaciones de Tratamiento
EPOC moderada, Etapa 2 (FEV1/FVC
<70%, FEV1 50%-80%)
• GOLD 2007
– Anticolinérgico de
acción prolongada
(Tiotropio)
– b2 agonista de acción
prolongada
Recomendaciones de tratamiento
EPOC grave, Etapa 3 (FEV1/FVC <70%,
FEV1 30%-50%)
• GOLD 2007
– Anticolinérgico de
acción prolongada
(Tiotropio)
– b2 agonista de acción
prolongada
– Corticoesteroide
inhalado
Recomendaciones de Tratamiento
EPOC muy grave, Etapa 4 (FEV1/FVC
<70%, FEV1 <30%)
• GOLD 2007
– Anticolinérgico de acción
prolongada (Tiotropio)
– b2 agonista de acción
prolongada
– Corticoesteroide
inhalado
– Xantinas*
¿Qué es modificar favorablemente
la historia natural de una
Enfermedad?
• Disminuir los síntomas
• Disminuir la disnea
• Prevenir las exacerbaciones
• Desacelerar la progresión
• Disminuir la mortalidad
GOLD 2007
Declinación del FEV1:
Modificación de la enfermedad
Nunca fumó o no
susceptible a sus
efectos
100
75
Fumó regularmente y
susceptible a sus efectos
Tratamiento
50
Broncodilatador
Incapacidad
25
Muerte
† †
0
25
50
Edad (años)
75
Fletcher B Med J 1977;4
EPOC
Limitación al flujo aéreo espiratorio
Exacerbaciones
Atrapamiento aéreo
Hiperinflación
Falta de aire
Disnea
Inactividad
Deacondicionamiento
Mala
HRQoL
Capacidad reducida para
el ejercicio
Progresión de la enfermedad y
consecuencias sistémicas
EPOC
Reduce la limitación al flujo
aéreo espiratorio
Reduce las
exacerbaciones
Reduce el atrapamiento
aéreo y la hiperinflación
Reduce la falta
de aire
Acondicionamiento
Mejora la actividad
Mejora la calidad de
vida relacionada con
la respiración
Mejora la capacidad
para ejercicio
Impacto potencial a largo plazo:
•Datos actuales
• Estudio clínico actual - UPLIFT ®
1.6
FEV1 (l)
1.5
TIOTROPIO
PRE
FEV1= 1150 ML
1.4
1.3
Día 1
POST
FEV1 = 1450 ML
FEV1= 1400 ML
IPRATROPIO
1.2
1.1
-1
0
0.5 1
2
3
4
5
Horas después de la inhalación
6
1.6
TIOTROPIO
7AM
FEV1 = 1375 ML
FEV1 (l)
1.5
1.4
FEV1= 1250 ML
Día 50
1.3
IPRATROPIO
1.2
1.1
-1
0
0.5
1
2
3
4
5
Horas después de la inhalación
Efecto remanente:
6 Diferencia neta = casi 175 ml
1.6
TIOTROPIO
FEV1 (l)
1.5
7AM
FEV1 = 1375 ML
1.4
FEV1= 1225 ML
Día 92
1.3
IPRATROPIO
1.2
1.1
-1
0
0.5
1
2
3
4
5
6
Horas después de la
inhalación
Análisis de 1 año, tiotropio
vs. placebo controlado, pruebas clínicas
Día 8-344 1.2
Tiotropio (n=518)
FEV1 estable (L)
1.1
-12.4 mL/año*
1
Placebo (n=328)
-58.0 mL/año
0.9
18
Día
344
*p=0.005 tiotropio vs. placebo (tendencias de regresión medias) Anzueto et al. 2005
El curso clínico de EPOC:
Consecuencias de las
exacerbaciones
Reduce la calidad
de vida relacionada
con salud
EPOC
Incremento de la
mortalidad con
hospitalizaciones
Exacerbaciones
Acelera la
disminución
del FEV1
Incrementa la
utilización de
recursos de salud y
costos directos
Reducción de exacerbaciones con
TIOTROPIO-VA prueba
Exacerbaciones/paciente - año*
1.2
Reducción 19%
Exacerbación días/paciente - año*
20
Reducción 21%
15
0.8
10
P<0.05
P<0.05
0.4
5
0
0
Placebo (n=915) Tiotropio (n=914)
Placebo (n=915) Tiotropio (n=914)
* Puntos secundarios, Niewoehner et al. 2005 (#205.266)
Efectos de tiotropio a largo plazo
• Tiotropio es un antimuscarínico selectivo de larga
acción
– Disminuye los episodios de colapso de vía aérea,
disminuyendo la inflamación
– Ciclo de daño/reparación debido a exacerbaciones
disminuye (menos exacerbaciones)
Efecto de la prednisolona en EPOC y en
asma
a) Asma
Flujo pico
(L/min.)
Días
b) EPOC
Flujo pico
(L/min.)
Días
Copenhagen City Heart Study
0
-0.05
-0.10
-0.15
Budesonida
Placebo
-0.20
-0.25
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
Indicaciones de esteroides
inhalados según GOLD 2007
a) Pacientes sintomáticos con FEV1 < 50%
(EPOC grave y muy grave)
b) Pacientes con exacerbaciones frecuentes
c) Mejoran la calidad de vida
d) No modifican la disminución de FEV1
GOLD 2007
Otras consideraciones en el
tratamiento
La administración de oxígeno a largo plazo
(15 horas/día) para pacientes con
insuficiencia respiratoria crónica ha
demostrado aumentar la sobrevida
GOLD 2007
• La rehabilitación
pulmonar ayuda en forma
importante a mejorar la
calidad de vida del
paciente con la EPOC
• Debe indicarse en forma
individualizada a cada
paciente
Otros tratamientos de la EPOC:
Vacunación
• La vacuna contra la influenza en los pacientes con
EPOC reduce las exacerbaciones y la gravedad de la
misma (Evidencia A).
• La vacuna de polisacáridos de neumococo esta
recomendada en los pacientes con EPOC mayores de
65 años o en los de menos de 65 años que tengan
FEV1 < 40% predicho (Evidencia B).
Campaña vs tabaco Reino Unido