SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DEL PACIENTE
TRASPLANTADO HEPATICO.
GRUPO CANARIO DE ESTUDIO DEL HIGADO
HEPATITIS C
POSTRASPLANTE
F. Pérez Hernández.
Unidad de Trasplante.
H. U. N. S de Candelaria
1
HEPATITIS C
POSTRASPLANTE

Las complicaciones de la cirrosis secundaria a infección
crónica por HCV son la primera indicación de
trasplante hepático.
Prieto M, Berenguer M, Rimola A, et al. Eur J
Gastroenterol Hepatol 1998.

“La proporción de pacientes remitidos para trasplante
por complicaciones derivadas de la cirrosis por virus C
seguirá incrementándose en el futuro”.
Gary Davis, Liver Trasplantation 2003
2
HEPATITIS C POSTRASPLANTE:
HISTORIA NATURAL
La reinfección del injerto es universal y se
produce en las primeras horas después de
la reperfusión del injerto. La evolución es
variable:
2-10%
10%
Formas
mínimas (GPT
normal)
Formas
colestásicas
(+fibrosante)
50%
Formas leves moderadas
20-30%
Progresión a cirrosis
en 5 años
3
HEPATITIS C POSTRASPLANTE:
PROGRESION A CIRROSIS
Gane
1998
149
36 m
10 %
Prieto
1999
81
32 m
16 %
Feray
1999
652
42 m
11 %
Testa
Berenguer
2000
2002
300
283
23 m
36 m
6%
22 %
Sanchez
2002
122
43 m
22 %
A 5 años: 6 – 44% (Media: 8 – 12 años)
4
HEPATITIS C POSTRASPLANTE:
PROGRESION A CIRROSIS (II)
40
35
30
25
20
15
10
H. Clinic
H. La Fe
5
0
1 año
2
años
3
años
4
años
5
años
Comunicación Dr. X. Forns
Prieto, Berenger et al. Hepatology 1999.
5
HEPATITIS C POSTRASPLANTE:
EVOLUCION
Descompensación cirrosis
100
90
% pacientes
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
12
24
36
48
60
72
84
96
120
Meses
6
7
HEPATITIS C POSTRASPLANTE:
Factores que afectan la progresión
¿Genotipo 1b?
¿Carga viral pretrasplante?
Menor supervivencia 5 años si alta CV.
Charlton et al. Hepatology 1999.
Riesgo aumentado de hepatitis, cirrosis y muerte si alta CV.
Pelletier et al. Hepatology 2000.
¿Carga viral postrasplante?
Hepatitis más grave si CV > 109
Srrekumar et al. Hepatology 2000.
8
HEPATITIS C POSTRASPLANTE:
Factores que afectan la progresión
¿Sexo y raza? Pocos datos.
¿HLA? Datos contradictorios.
Peor en los HLA DR3
Kimball et al. Trasplanct Proc. 2005
9
HEPATITIS C POSTRASPLANTE:
Factores que afectan la progresión
EDAD DEL DONANTE
Bien establecido que afecta
a la gravedad de la hepatitis
y la mortalidad, hasta el punto de
considerarse factor fundamental y
recomendarse no poner órganos de
donantes añosos a receptores virus C
Berenger et al. Hepatology 2002.
Monumento al
Donante. Granada
Burak et al. Liver Trasplant 2002.
Lake et al. Am J. Trasplant 2005
10
HEPATITIS C POSTRASPLANTE:
Factores que afectan la progresión
La hepatitis C evoluciona peor en los sujetos
inmunodeprimidos.
La historia natural de la hepatitis C en
trasplantados ha empeorado en los últimos
años con la utilización de inmunosupresores
más potentes.
Gane et al. N Eng J Med 1996.
Prieto et al. Hepatology 1999.
Berenguer et al. Hepatolgy 2002
11
HEPATITIS C POSTRASPLANTE:
Factores que afectan la progresión
Los bolos de altas dosis de esteroides
como tratamiento de rechazo agudo
aumentan la gravedad de la hepatitis C
postrasplante. Prieto et al. Hepatology 1999.
La retirada rapida de los esteroides de la
inmunosupresión de mantenimiento empeora la
evolución de la hepatis C postrasplante.
Brillanti et al. Liver Traspl 2002.
No hay estudios bien diseñados para resolver estas
dudas.
12
HEPATITIS C POSTRASPLANTE:
Factores que afectan la progresión
Datos contradictorios /estudios retrospectivos /
no diseñados con este fin
Berenguer et al. Hepatology 2003.
Wiesner et al. Liver Traspl 2005.
Hay un buen estudio en
curso para intentar resolver
esta duda.
13
HEPATITIS C POSTRASPLANTE:
Factores que afectan la progresión
Los datos actualmente disponibles NO
muestran diferencias significativas en la
gravedad de la hepatitis C recurrente
entre los regímenes inmunosupresoress
basados en ciclosporina o en tacrolimus.
Tres estudios controlados.
Pollard. Liver Int 2004.
Martin et al. Liver Traspl 2004
Berenguer et al. Liver Traspl 2006
14
HEPATITIS C POSTRASPLANTE:
Factores que afectan la progresión
Datos confusos.
Dos RCT no han demostrado ningún efecto
sobre la supervivencia.
Calmus et al. Liver Traspl. 2002.
Neuhaus et al. Liver Traspl. 2002.
15
HEPATITIS C POSTRASPLANTE:
Factores que afectan la progresión


Peor evolución si mayor tiempo de isquemia
caliente
Baron et al. Liver Traspl. 2000
¿Peor evolución si donante vivo? Datos
contradictorios Shiffman et al. Liver Traspl 2004
G. Retortillo et al. Hepatology 2004.
Guo et al. Liver Trasp. 2006.

Peor evolución si complicaciones biliares.
Katz et al. Clin Trasplant 2006.
16

HEPATITIS C POSTRASPLANTE:
PREVENCION EVOLUCION
Inmunosupresión: “Doble terapia
(Calcineurínico-Esteroides)


Reducción lenta de esteroides
Utilizar si es posible donantes jóvenes
Recomendaciones M. Berenguer. La Fe
1999-2000
2001-2003
F3-F4
50 %
31 %
H. Colestásica
17 %
12 %
H. Aguda
45 %
38 %
17
Diagnóstico de la hepatitis C
recurrente
Son muchos los motivos por los que las
transaminasas se elevan tras el trasplante
hepático.
Los valores de transaminasas no se
correlacionan con la gravedad de la recidiva
de la hepatitis C.
La determinación del RNA viral no ayuda al
diagnóstico (su positividad es universal).
18
Diagnóstico de la hepatitis C
recurrente
Extremadamente importante:
-Describir la historia natural
-Establecer la gravedad.
-Descartar otras lesiones.
-Diagnóstico de cirrosis.
-Predecir la evolución posterior
19
Diagnóstico de la hepatitis C
recurrente
Pronóstico:
-La gravedad de la lesión al 1º
año se ha correlacionado con el riesgo
de desarrollar cirrosis a los 5 años.
-Los hallazgos al 3º año se han
utilizado como predictivos de
aceleración tardía.
-La colestasis, esteatosis y
necrosis confluente se han asociado
con peor pronóstico.
20
Diagnóstico de la hepatitis C
recurrente: Hepatitis Aguda
Hallazgos típicos: Necrosis hepatocitaria,
infiltrado mononuclear, balonización
perivenular de hepatocitos, esteatosis,
agregados linfoides, lesiones ductulares
poco intensas
21
Diagnóstico de la hepatitis C
recurrente: Hepatitis Aguda

Hallazgos atípicos:
 1)”Hepatitis isquémica”: extensa
balonización con escasa inflamación.
 2)”Rechazo celular”: Lesión ductal intensa,
a veces incluso endotelitis.
 3)”Obstrucción biliar”: Proliferación
ductular marcada.
22
Diagnóstico de la hepatitis C
recurrente: Colestásica Fibrosante



Debut > 1 mes postrasplante
Bilirrubina > 6 mg/Dl, GGT y fosfatasa alcalina > x5
VMN
Histología:
 Fibrosis (periportal) y colestasis
 Balonización hepatocitos (perivenular)
 Escaso infiltrado inflamatorio (portal y peri)
 Prolinferación colangiolar sin ductopenia
Conferencia de Consenso de Trasplante Hepatico y
23
Hepatitis C. Liver Transpl 2003
Diagnóstico de la hepatitis C
recurrente

La medición de la presión
portal (GPVH) 3-12 meses
tras el trasplante predice (6
mmHg) de forma muy
precisa el riesgo de
progresión.
Blasco et al. Hepatology 2006.
24
Diagnóstico de la hepatitis C
recurrente

El Fibroscan evalúa de forma
precisa la severidad de la recidiva
viral C tras el trasplante,
haciendo innecesarias las
biopsias de seguimiento.
Carrion et al. Liver Traspl 2006
Martín et al. AEEH 2007
25
HEPATITIS C POSTRASPLANTE:
TRATAMIENTO PRETRASPLANTE

Objetivos:
Estabilizar función hepática: No hay datos
 Reducir riesgo de recurrencia


Problema: Baja aplicabilidad / Alta tasa de
interrupciones

Citopenias
Empleo EPO y factores de crecimiento
 Embolización esplénica parcial
Barcena et al. AEEH


2007
Infecciones
26
HEPATITIS C POSTRASPLANTE:
TRATAMIENTO PRETRASPLANTE


Candidatos potenciales:
 Child Pugh < B7 o MELD < 15
 Factores favorables: Genotipos 2 y 3 y
genotipo 1 con baja carga viral
 ¿Donante vivo? = Cirugía programable
Pautas:
“Low accelerating dose regimen” (Everson),
 Tratamiento “corto pretrasplante (4m)” (Forns)

27
Hepatitis C postrasplante:
Tratamiento pretrasplante
A
Crippin
2002
Thomas
2003
Forns
2003
Everson
2005
N
0%
NSus
THO
100%
RV
33%
No
Rec
No
RecT
15
2
0%
0%
20
20
50%
30
30
20%
30%
66%
26%
50%
124
47
13%
38%
80%
26%
20%
28
HEPATITIS C POSTRASPLANTE:
TRATAMIENTO ANTICIPADO

Objetivo:
Prevenir la reinfección (72h)
 Prevenir la recidiva histológica (6 semanas)


Baja aplicabilidad:
Mayor riesgo de inducir rechazo
 Comorbilidad: citopenias, insuficiencia renal,
rechazo, complicaciones biliares, infecciones,
situación clínica deficiente


Sólo planteable en ensayos controlados
29
Tratamiento anticipado
N
TTO
Inic Modif.
io Dosis
RVS
Biopsia
Singh 1998
24
IFN vs nada
24s
2s
0% 50 % vs 42
%
Sheiner 1998
71
IFN vs nada
1a
3s
S 27%
0% 27 % vs 54
%
Chalasani
2005
54
Peg IFN vs
nada 48 s
3s
S 31 %
8%
Mazzaferro
2001
36
IFN RBV 1a
Shergill 2004
44
P-INF vs P-I 2-6
+ R 48s
Sugawara
2004
23
IFN-RBV vs
nada 12m
3s D 25% S
0%
4s
No
diferencia
33 % RVS > NR
85 % vs
37 %
2.5% vs
18%
No
diferencia
57%
39%
Tratados
30
mejor
HEPATITIS C POSTRASPLANTE:
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS


Estudios no controlados
No estudios comparativos IFN vs IFN+RBV

Datos sugieren mejor combinado (5 vs 35%)
Terrault y Berenguer. Liver Traspl 2006

No estudios comparativos IFN+RBV vs PEGIFN+RBV

Datos sugieren mejor pegilado (RVS 31% vs 50%)
Terrault y Berenguer. Liver Traspl 2006
Berenguer et al. Liver Traspl 2006
31
HEPATITIS C POSTRASPLANTE:
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS

No definido el momento: ¿6-12m?

En la hepatitis aguda: RVS 35 % sin ninguna
suspensión en un estudio.
Castells et al. J Hepatol 2005

No definida indicación:
¿No en lesiones leves?
 Si inflamación intensa o fibrosis al menos portal (al
año)
 Evidencia progresión de fibrosis

32
HEPATITIS C POSTRASPLANTE:
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS

No definida duración óptima.
48 – 52 s
 ¿6 m = 12m?



Lavezzo et al. J Hepatol 2002
No se ha validado la regla de las 12s.
Factores predictores respuesta

PCR neg a 4s, Regla 12s, Dosis plenas, Tto completo
Berenguer et al. Liver Traspl. 2006
33
HEPATITIS C POSTRASPLANTE:
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS

Limitación por tolerabilidad / reducción dosis y
retirada frecuente
Bajas dosis ribavirina (200-600mg) (I.Renal)
 Uso EPO y FECG: No estudios controlados que
demuestren su eficacia.


Rechazo:
En estudios no controlados: Incidencia RA (0-35%) y
RC (0-4%).
 No diferencias en estudios controlados.

Samuel et al. Gastroenterology 2003

Mayor con PEG-IFN / Menor con Ribavirina
34
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS:
IFN+RBV
Control
RFT
RVS
HISTO SUSP
Bizollon 97 (21)
48 %
24 %
Sí
14 %
Alberti 01 (18)
44 %
33 %
Si
22 %
15 %
40 %
2.5 %
20 %
No
25 %
De Vera 01 (32)
9%
9%
No
40 %
Gopal 01 (12)
50 %
8%
ND
0%
Narayanan 02 (26)
35 %
ND
Si
Lavezzo 02 (57)
33 %
22 %
ND
5%
Firpi 02 (54)
38 %
30 %
Si
5%
Samuel 03 (52)
32 %
21 %
No
43 %
Abdemale 04 (119)
ND
31 %
Si
ND
Berenguer 04 (24)
25 %
12.5 %
Si
29 %
Ahmad 01 (60)
IFN
50 %
35
Tratamiento de la hepatitis: PegIFN + RBV
N
RCT
RBq
Mukherjee 03
33
No
Rodríguez 04
19
No
Dumotier 04
20
No
Neff 04
29
No
Moreno 05
30
No
Castells 05
23
Si (24)
Berenguer 06
36
Fernández 06
47
44%
RFT
RVS
R Histologica
REC
H
38%
30%
0%
37%
26%
Mejor si RVS
5%
75%
55%
45%
Mejoría Meta
25%
72%
28%
21%
0%
63%
46%
0%
66 vs
0%
58 vs
0%
34 vs
0%
4 vs
8%
No
51%
56%
50%
Mejor si RVS
14%
No
70%
46%
30%
Mejor si RVS
4%
36
HEPATITIS C POSTRASPLANTE:
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS

Retrasplante: DEBATE

Planes para un futuro inmediato:
Tratamientos prolongados: ¿mantenimiento?
 Uso regular de factores estimulantes
 Individualizar inmunosupresión
 Investigar efecto antifibrótico de IECA o ARA

37
Descargar

CoCo