VII Taller Internacional Sobre Tuberculosis
Barcelona, España
27-28 octubre 2003
Estudios para el Tratamiento de la
Infección Tuberculosa Latente en
Estados Unidos
Kenneth G. Castro, M.D.
Assistant Surgeon General, USPHS
Director, Division of Tuberculosis Elimination
National Center for HIV, STD, and TB Prevention
Centers for Disease Control and Prevention
Incidencia Casos TB, EEUU,1982-2002
No. of Cases
28000
26000
24000
22000
20000
18000
16000
14000
12000
10000
1982
1986
1990
Year
1994
1998
2002
Prioridades en el Control, Prevención y
Eliminación de la TB en EEUU
1. Búsqueda de casos y tratamiento curativo
 Terapia directamente observada (DOT)
 Sensibilidad antimicrobiana a todo cultivo
positivo  ajuste del tto p.r.n.
2. Investigación de contactos, prueba
tuberculínica (PPD) dirigida a poblaciones de
alto riesgo y tratamiento de infección latente
3. Evaluación, investigación y desarrollo de
nuevas herramientas
Guías de Quimioprofilaxis* TB, EEUU
1965 ATS recomienda isoniazida en personas:
– Evidencia de TB previa y nunca tratada
– Conversión tuberculínica (PPD) reciente
– Menores de 3 años con PPD positivo
1967 Extendidas a toda persona PPD ≥ 10 mm
1974 Excluyen personas > 35 años
1983 Incluyen vigilancia clínica y de laboratorio
1998 Limitan PPD a grupos alto riesgo
2000 Tratamiento de Infección TB Latente
* Nomenclatura desde 2000: Tratamiento de Infección
Tuberculosa Latente (TITL)
Efectividad de Isoniazida para TITL en
Función a Duración de Tratamiento
(Ensayo UICTER 1969-77. Bull WHO 1982;60:555-64)
% Reducción Incidencia TB
en 5 años de seguimiento
Grupo Estudiado (n)
24 semanas 52 sems.
Todos (27 890)
65
75
Adherentes (21 635)
69
93
Lesiones < 2cm2 (18 663)
66
64*
Lesiones > 2cm2 ( 8 428)
67
89
* Personas con lesiones fibróticas pequeñas y 52 semanas de tto
menos propensas a completar calendarios (47% vs ≥80%)
Efecto de la Duración de Tratamiento
con Isoniazida para Prevención de TB
(Ferebee, SH. Adv Tub Res 1970;17:28-106)
% Reducción Incidencia TB
(10 años de seguimiento)
Tomaron >80% de medicinas por:
10-12 meses
68.3
0 - 9 meses
16.1
Tomaron >10 meses de medicinas, con
adherencia:
60%-79%
57.3
40%-59%
52.1
¿Cuánta isoniacida es necesaria para
prevenir la tuberculosis?
Comstock GW, Int J Tuberc Lung Dis 1999;3:847-50
•
•
En los que tomaron de 0 a 9m,
a mayor duración de la terapia,
menor la tasa de TB
No se detectó protección
adicional en los que tomaron
>9 m de terapia
Tasa de TB, en Base a Tratamiento Recibido
(Estudio Internacional de Tratamiento Infección
TB Latente en Personas PPD+/VIH+)*
2 RZ
(n=791)
12 H
(n=792)
0
RR=1
(0.6, 1.7)
1.2
Ref.
1.2
0.5
1
TB Incidence/100 Person-Years
* Gordin, et al. JAMA 2000;283:1445-50
1.5
Estudio Internacional de Tratamiento
Infección TB Latente en Personas
PPD+/VIH+ - Eventos Adversos
Eventos Adversos (EA)
EA Reportados
EA > Grado IV
Descontinuar Droga(s)
“LFTs” Anormales
Hepatitis
Hepatitis, Viral
Neuropatía periferal
Salpullido (Rash)
Neutropenia
Nausea/Vómitos
“Withdrawal” narcóticos
RIF/PZA*
12.3
5.6
9.5
1.4
0.5
0.3
0.1
1.4
0.8
1.9
1.5
INH *
10.5
7.3
6.1
3.3
0.3
0.1
0.5
0.6
0.4
0.1
0.0
*Porcentaje de pacientes que desarrollaron eventos adversos
Valor P
0.27
0.18
0.01
0.02
0.45
0.63
0.37
0.14
0.34
<0.001
<0.001
Documento de consenso ATS/CDC, endosado por IDSA y AAP
(Publicación inicial en Am J Resp Crit Care Med 2000;161:S221-47)
Guías ATS/CDC para Tuberculina
Dirigida y Tratamiento de Infección
Tuberculosa Latente: Opciones
• 9 meses INH preferible (vs 6 m.) para VIH+
• 9 m. INH preferible (vs 12 m.) en aquellos
•
•
con lesiones fibróticas en RT y en VIH+
2 m. RIF+PZA para VIH+ y VIH4 m. RIF para VIH+ y VIH-
Nuevo Enfasis en las Guías:
Vigilancia Clínica y de Laboratorio
• Pruebas basales y de seguimiento rutinarias
eliminadas, excepto en VIH+, embarazadas,
aquellos con antecedentes de enfermedad
hepática crónica
• Enfasis en vigilancia clínica para detectar
signos y síntomas de eventos adversos, y
efectuar evaluación con cambios en tto p.r.n.
Historia 2RZ Reciente
Abril 2000 ATS/CDC incluye opción 2RZ para TITL
Abril 2001 MMWR
- Comienza vigilancia
Muertes
1
Hospitalizaciones
1
Agosto 2001 MMWR
- Guías revisadas
4
17
Noviembre 2002 MMWR
3
14
Total Pre-encuesta
8
32
pp. 735-39
Características de Pacientes con Hepatitis
Severa Asociada a TITL con 2RZ (N= 48)
Muertes
Mediana de edad (rango)
Masculinos
Raza/Etnicidad
Hispana
Negra
Blanca
Asiática
Nacidos fuera EEUU
Uso diario 2RZ
Serología positiva
VHA
VHB
VHC
11 (23%, incluye 2 VIH+)
42 (17-73)
Porciento
55
45
33
15
8
55
90
25
23
15
Tasas de Hospitalización por Hepatitis y
Muertes Asociadas TITL con 2RZ
(MMWR 2003;52:735-8)
Respuesta a encuesta
78%
Iniciaron 2RZ
Descontinuaron
AST >5x NL
Hepatitis
Hospitalizados
Recobran
Mueren
Número
7 737
Tasa* (95% IC)
204
146
26.4 (22.8 – 30.0)
18.9 (17.4 – 20.4)
23
7
3.0 ( 1.8 – 4.2)
0.9 ( 0.2 – 1.6)
*Eventos por 1000 personas iniciando 2RZ
33 (69%) ocurren al 2do mes de tto
Tabla 1. Recomendaciones Actualizadas Para TITL en
Adultos (Modificada y traducida, referencia #5, pág. 736)
Fármaco(s)
Intervalo y Duración Calificación* de Calificación* de
de Tratamiento
Evidencia en
Evidencia en
personas VIH (-) personas VIH (+)
Isoniazida
Diaria x 9 meses
Dos veces en
semana x 9 meses
A (II)
B (II)
A (II)
B (II)
Isoniazida
Diaria x 6 meses
Dos veces en
semana x 6 meses
B (I)
B (II)
C (I)
C (I)
Rifampicina
Diaria x 4 meses
B (II)
B (III)
Rifampicina y
Pirazinamida
Diaria x 2 meses
Dos veces en
semana x 2 meses
D (II)
D (III)
D (II)
D (III)
* Calificación basada en dos componentes, la fuerza y la calidad de la evidencia. Fuerza se define como: A. Evidencia contundente de eficacia y el beneficio ambas apoyan
ésta recomendación. Debe ofrecerse rutinariamente; B. Evidencia moderada (o contundente) de eficacia, pero el beneficio clínico conocido es limitado. Puede ofrecerse
generalmente; C. Evidencia de eficacia es insuficiente para apoyar una recomendación a favor o en contra de su uso, o la eficacia no sobrepesa los efectos adversos. Su
uso es opcional, cuando alternativas A y B no pueden implementarse; D. Se carece de evidencia de eficacia, o los efectos adversos sugieren contra su utilización.
Generalmente no debe ofrecerse; E. Existe evidencia documentando ausencia de eficacia o de efectos adversos para recomendar en contra de su utilización. Nunca debe
ofrecerse. Calidad se define como: I. Evidencia proveniente de un estudio ( o mas) debidamente randomizado y controlado; II. Evidencia proveniente de al menos un
ensayo clínico no randomizado, de estudio de cohorte, o de estudios caso-control (preferiblemente de más de un centro de investigación), o de múltiples estudios en tiemposerie; III. Evidencia proveniente de la opinión de expertos en la materia, basadas en experiencia clínica, o de estudios descriptivos, o de reportes de comités de expertos.
Limitaciones de Estudios Previos
de Pautas Acortadas para TITL
• Evidencia de hepatitis y muertes con la
•
•
pauta 2RZ en personas seronegativas
Pastillas múltiples e interacciones
farmacológicas con 2RZ
No se ha estudiado su efectividad en niños
¿Por Qué Estudiar el TTO Acortado y
Altamente Intermitente para TITL?
• Importancia de TITL como estrategia en el
•
•
•
control y prevención de TB
Adherencia baja con terapias de INH x 6-9 m.
Evidencia de mejor adherencia con pautas
acortadas
Administración facilitada si se dosifica una
vez por semana
Farmacocinética de Rifapentina
Permite Una Sola Dosis por Semana
Plasma Concentration ( mg/mL)
Perfil Concentración-tiempo para Rifapentina y Rifampicina
12.00
10.00
RPT
RIF
8.00
6.00
4.00
2.00
0.00
0
12
24
36
Time (h)
48
60
72
Eficacia de Rifapentina Contra TB
% Relapsos TB
25
Once/week HRpt
Twice/week HRif
20
15
10
5
0
Culture+
Culture-
Cultivos al completar
2 meses TTO
Cavitary
Non-Cavitary
Radiografía
Torácica
Ensayo Clínico Efectividad
Comparativa 2 Esquemas TITL
(TBTC - Estudio 26)
Estudio Fase III, aleatorio, no-ciego
INH 15 mg/kg (30 mg/kg en menores 12 años) 900 mg max y RPT 900 mg una vez en semana
por 3 meses (12 dosis) de tto supervisado
vs.
INH 5 mg/kg (15 mg/kg en menores 12 años) 300 mg max diaria por 9 meses (270 dosis) de
tto autoadministrado
Objetivos del Estudio 26
•
Primario
Evaluar efectividad (“intention-to-treat”) de
3INH/RPT vs. 9INH para prevenir la TB en
personas PPD+ con alto riesgo
– También está programado estudio de eficacia en
pacientes que completan tratamiento
Objetivos del Estudio 26
Secundarios
• Descontinuación de la terapia por EA
• Descontinuación (>3 meses) por cualquier razón
•
•
•
•
(tasas de cumplimiento/adherencia)
Desarrollo síndrome de abstinencia de metadona
(nota: el ajuste a dosis metadona es permitido)
Tasas de toxicidad grado III ó IV
Muerte por cualquier causa
Estudio 26A: Evaluar asociación posible en
infectados crónicos con virus de hepatitis B y/o C, y
la hepatotoxicidad frente al tto para la ITL
Estudio 26
Criterios de Inclusión
• Hombres y mujeres no embarazadas > 12 años edad
• ITL (PPD +) con alto riesgo (descartada TB activa)
– Contactos domiciliarios y otros contactos
cercanos de enfermos con TB cultivo + y un PPD
> 5 mm induración. (Si VIH +, PPD < 5 mm)
– VIH + con PPD > 5 mm induración
– Convertores del PPD: aumento de > 10 mm en 2
años y resultado de prueba anterior documentada
– Fibrosis en Radiografia Tórax y PPD > 5 mm: en
caso de fibrosis > 2 cm, 3 cultivos neg Mtb
Estudio 26
Criterios de Exclusión
• TB activa - confirmada o sospechada
• TB resistente a INH o RIF en caso índice
• TTO previo de >2 semanas con rifamicinas; >4 sem
•
•
•
•
con INH (en últimos 2 años)
Historia de hipersensibilidad/intolerancia a los
medicamentos del estudio
Hepatitis activa (SGOT > 5x sobre lo normal)
Embarazadas y lactantes
Con tto antiretroviral y de otro tipo con interacción
farmacológica que no puede retrasarse 90 días
Cálculo de Muestra Necesaria
Objetivo Primario
• Suposiciones
•
– Riesgo de TB sin tto: 5 por 100 añospersona (a-p) en 2 años de seguimiento
– Efectividad de 9INH: 70% (1.5 casos/100 a-p)
– Efectividad de 3INH/RPT: 55-85% (0.75-2.25
casos/100 a-p)
– 15% pérdidas
– beta 80%; alpha = 0.05
Tamaño de la muestra (por pauta): 3,872
Cálculo de Muestra Necesaria
Objetivo Secundarios
• Suposiciones:
•
Intolerancia = descontinuación tto por EA
9INH: 1-6%
2RZ: 6-10%
3INH/RPT: 6%
15% pérdidas, beta 80%, alpha = 0.05
Tamaño de la muestra (por pauta): 322
Distribución de Centros TBTC (2003)
Centros iniciales
Centros VAH
Centros nuevos
Rio de Janeiro, Brasil
Barcelona, España
Kampala, Uganda
Durban, Sudafrica
Status del Estudio 26, octubre 2003
• Comenzó junio 2001
• ≥ 2 100 reclutados (1 050 en cada pauta)
• 1a evaluación formal (DSMB) mayo 2003
• Solamente ~ 2% VIH +
• 24 centros TBTC en EEUU y Canadá
• 3 - 4 centros internacionales: Barcelona,
España; Río de Janeiro, Brasil; Kampala,
Uganda; y posiblemente Durban, Sudafrica
Conclusiones
• TITL componente importante y eficáz para
•
•
•
eliminar la TB en EEUU y otros lugares
Previene casos futuros TB en reservorio
Esquemas de tto complejos y/o prolongados
Ensayos multicéntricos
– comparan esquema de dosis única semanal
x 3 meses contra esquema diario x 9 meses
– justificados por acción prolongada de RPT y
su eficacia contra TB activa
– inclusión reciente de BCN asegura
relevancia de hallazgos
Eficacia de Rifampicina para la Prevención
de TB en Pacientes con Silicosis
Hong Kong Chest Service, et al. Am Rev Respir Dis 1992;145:36-41
Rifapentina para TITL en Ratones Normales
Resultados al Final de la Fase de
Observación Posttratamiento
Mean log CFU in lungs
0
Chapuis et al. AJRCCM 1994; 150:1355-62
0
4.5
4
3.5
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
Control
26 RPT 1/14
26 RPT/INH 1/14
26 INH 6/7
26 RPT 1/7
13 RPT 1/7
13 RIF/6/7
13 RPT/INH 1/7
Frecuencia de visitas con los pacientes
en el Estudio 26, por fase de protocolo y
por brazo de estudio
Fase de tratamiento: 3 visitas para I/RPT, 9
visitas para isoniacida
Fase de seguimiento*: 11 visitas para
I/RPT, 6 visitas para isoniacida
0
3
Meses
9 12
15
18
21
27
33
Meses
*Las visitas en la fase de seguimiento pueden ser por teléfono ó en
persona; la última visita (mes 33) deberá ser en persona.
También se hará una búsqueda pasiva de casos en registros de TB.
Summary of Literature Describing RZ for
TLTBI
Study
Magdorf, 1994
Daily 2x/wk
N
N
100
0
Halsey, 1998
Mwiga, 1998
Gordin, 2000
0
0
791
380
360
0
Bock, 2001
168
Chaisson, 2002†
0
Lee, 2002
148
Jasmer, 2002
307
McNeil, 2003
110
Stout, 2003
78
Noviello, 2003 477
DTBE, 2003
5,980
0
589
0
0
0
35
0
1,869
*Rate per 1000 initiated RZ;
†
Hep
N (*)
6 ( 8)
AST >5x Hosp
N (*)
N (*)
0
<10
1 ( 3)
11 (14)
2 (12)
0 ( 0)
1 ( 2)
3 (20) 14 (95)
16 (52)
7 (64)
5 (60)
3 (27)
5 (10) 14 (29)
167 (21) 210 (27)
30 mg/kg twice weekly
0
0
0
0
0
2 (14)
0
2 (18)
0
0
30 ( 4)
Death
N (*)
0
Complete
%
-
0
0
0
70
68
80
0
0
0
0
0
0
0
7 (1)
48
91
57
61
71
68
77
63
Summary of Literature Describing INH
Hepatitis & Deaths
Study
Garibaldi 1972
Kopanoff 1976
Riska 1976
Franks 1989
Steele 1991
Snider 1992
Salpeter 1993
Millard 1996
Nolan 1999
N
2,321
13,838
20,838
3,681
38,257
1,084,760
20,212
182,285
1,084,760
11,141
Hepatitis* Hospitalization*
19 ( 8)
92 ( 7)
95 ( 5)
5 ( 1)
210 ( 5)
NR
272 (13)
2,187 (12)
NR
11 ( 1)
*No. and rate per 1000 initiated INH
Definitions of hepatitis vary by study; NR: Not recorded
11 (5)
NR
NR
NR
11 (0.2)
NR
NR
NR
NR
1 (0.1)
Deaths*
2 (1)
8 (0.6)
3 (0.1)
2 (0.5)
13 (0.3)
152 (0.1)
0 (0)
2 (0.01)
46 (0.04)
0 (0)
Descargar

Dr. K. castro