TRATAMIENTO
DEL DOLOR Y LA INFLAMACIÓN
ANTIINFLAMATORIOS ESTEROIDES
ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES
ANALGÉSICOS NO OPIÁCEOS
ASOCIACIONES
Dr. CARLOS DERLIS ABATE
PROFESOR EXTRAORDINARIO DE LA UNIVERSIDAD NACIONAL
DE CUYO CONSULTO EN FARMACOLOGIA
PROFESOR TITULAR DE FARMACOLOGÍA
FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS UNIVERSIDAD DE MENDOZA
INFLAMACIÓN
REACCIÓN O CONJUNTO DE RESPUESTAS GENERADAS
POR DISTINTOS MECANISMOS PATOGÉNICOS, UBICADAS
PRINCIPALMENTE EN EL TEJIDO CONECTIVO E
IRRIGACIÓN SANGUÍNEA.
MECANISMO DEFENSIVO ELEMENTAL, GENERALMENTE
BENEFICIOSO
LA INFLAMACIÓN SOLO DEBE SER TRATADA CUANDO ES
UN PROCESO DESPROPORCIONADO O CRÓNICO
SISTEMA PROINFLAMATORIO SECUNDARIO
QUININOGENO
KALICREINA
QUININAS
ECA
BRADIQUININA
KALIDINA
CASCADA DEL ÁCIDO
ARAQUIDÓNICO
Fosfolípidos de
membrana
Fosfolipasa A2
Acido Araquidónico
Vía ciclooxigenasa
Prostaglandinas
Vía Lipooxigenasa
Tromboxanos
Leucotrienos
CICLOOXIGENASAS
COX - 1
Constitutiva en:
•
•
•
•
Mucosa gástrica
Plaquetas
Vasos sanguíneos
Riñón
COX - 2
Constitutiva en:
S.N.C.y Riñón
Inducible en:
tej. con inflamación
Needleman P, Science and Medicine Jan/Feb 1998
FARMACOS ANTIINFLAMATORIOS
Antiinflamatorios esteróides o corticoides
1. Hidrocortisona o cortisol
2. Dexametasona, betametasona, meprednisona
Antiinflamatorios no esteróides: AINES
1. Convencionales, inespecíficos o clásicos
Indometacina, diclofenac, piroxican,
ibuprofeno, ketorolac, aspirina.
2. Selectivos de COX 2
Meloxican
3. Específicos de COX 2
Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib,
etoricoxib, lumiracoxib
Corticoides, corticoesteroides
o glucocorticoides
Indicaciones
 Reacción alérgica aguda
 Edema de glotis
 Shock anafiláctico
 Crisis asmática aguda
Corticoides, corticoesteroides o
glucocorticoides
PREPARADOS
 FOSFATO SÓDICO DE DEXAMETASONA 4 mg
DECADRÓN
 FOSFATO DISÓDICO DE BETAMETASONA 4 mg
CELESTONE
 FOSFATO SÓDICO DE DEXAMETASONA + ACETATO DE
DEXAMETASONA 10 mg
DUODECADRÓN
 FOSFATO DISÓDICO DE BETAMETASONA + ACETATO DE
BETAMETASONA 7 mg
CELESTONE CRONODOCE
 DEXAMETASONA 0,5 mg comprimidos DECADRÓN
 MEPREDNISONA 4 Y 40 mg comprimidos DELTISONA B
FARMACOS ANTIINFLAMATORIOS
Antiinflamatorios esteróides o corticoides
1. Hidrocortisona o cortisol
2. Dexametasona, betametasona, meprednisona
Antiinflamatorios no esteróides: AINES
1. Convencionales, inespecíficos o clásicos
Indometacina, diclofenac, piroxican,
ibuprofeno, ketorolac, aspirina.
2. Selectivos de COX 2
Meloxican
3. Específicos de COX 2
Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib,
etoricoxib, lumiracoxib
CUADROS CLINICOS REUMATOLOGICOS
QUE REQUIEREN TRATAMIENTO CON
ANTIINFLAMATORIOS
I) Cuadros clínicos agudos: ejemplo síndrome ciático
Asociaciones farmacológicas parenterales:
Antiinfl esteroide
AINES
Antineuríticos
dexametasona
piroxican
hidroxocobalamina
piridoxina
FLEXICAMIN B12
FLOGIATRIN B12
betametasona
diclofenac
hidroxocobalamina
OXA B12
CUADROS CLINICOS REUMATOLOGICOS QUE
REQUIEREN TRATAMIENTO CON
ANTIINFLAMATORIOS
II)
Cuadros clínicos subagudos:
•
•
Artritis, artrosis, fibromialgias, traumatismos.Asociaciones medicamentosas por vía oral.
•
•
AINES: diclofenac
50 mg
50 mg
Analgésico no opiaceo: paracetamol 500 mg 300 mg
Tafirol Artro Oxagesic
Paracetamol Forte
CUADROS CLINICOS REUMATOLOGICOS
QUE REQUIEREN TRATAMIENTO CON
ANTIINFLAMATORIOS
III) Cuadros clínicos crónicos:
•
Dolores osteo artro musculares persistentes
•
Artritis, artrosis, fibromialgias,espondilitis
•
Meloxican 7 – 15 mg Flexium Sidus
Mobic Boehringer
•
Diclofenac
50 mg Voltaren Novartis
Ibuprofeno - Farmacocinética
ABSORCIÓN
ABSORCIÓN
SISTEMA PORTA
HÍGADO efecto 1ra P 15%
85%
SANGRE
RIÑON
90 % metabolitos
10 % Ibuprofeno
METABOLISMO
HEPÁTICO
VM
2 hs
UPP
99 %
B
75 %
Pico C 1 – 2 hs
barrera HE
90 % dosis
hidroxilación
encéfalo
leche materna
1%
conjugación
ác. Glucurónico, sulfato, cisteina
placenta
1%
Clorzoxazona
• Relajante muscular de acción central
zonas subcorticales cerebro, medula espinal
• Inhibe arcos reflejos multisinápticos
generan y mantienen el tono músculo
esquelético
espasmos musculares y contracturas
movilidad articular
• Buena absorción GI
inicia efecto 30` concentración Mx 2 horas
duración del efecto 6 – 8 horas
Clorzoxazona + Ibuprofeno
250 MG
600 MG
INDICACIONES
• Lesiones traumáticas y no
traumáticas
• Luxaciones - Lumbago
• Tortícolis
- Mialgias
• Cérvicobraquialgias – Síndrome
Cervical
• Espondiloartrosis - Osteoartritis
• Cefalea tensional - Disminorrea
¿ CÓMO SE MANIFIESTAN LAS
ENFERMEDADES INFLAMATORIAS ?
•
 DOLOR
 CALOR,
 COLOR Y
 TUMEFACCIÓN
MALAS POSTURAS
LIMITACIÓN en las
actividades cotidianas
DOLOR
Es una sensación específica y subjetiva,
desagradable, que expresa lesión tisular
actual o inminente.
El dolor agudo es una señal de alarma para
la integridad del organismo.
Un mecanismo protector que aparece cada
vez que se lesiona cualquier tejido y
determina que el paciente reaccione
eliminando el estímulo doloroso.El dolor crónico no posee ningún rol
fisiológico, se acompaña de destrucción de
tejidos y puede provocar sufrimiento
prolongado e intolerable.
TIPOS DE DOLOR
 SOMÁTICO: se origina en estructuras:
huesos, articulaciones, músculos
analgésicos no opiáceos: paracetamol
analgésicos opiáceos: tramadol, nalbufina
AINES: meloxican, diclofenac, ibuprofeno
 VISCERAL: origen vísceras huecas: esófago
estómago, intestino, vías biliares, uréteres
vejiga, útero.
antiespasmódicos: camilofina, propinoxato
 NEUROPÁTICO: lesiones nervios, ganglios
coanalgésicos o coadyuvantes farmacológicos
anticonvulsivantes: ác valproico,
carbamazepina, DFH
antidepresivos: amitriptilina, imipramina
oARTROSIS
o Osteoporosis
oARTRITIS
oFibromialgia
QUÉ ES
LO QUE
TENGO ??
OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO
Aliviar el dolor y los síntomas
asociados.
Aliviar la rigidez e inflamación.
Mantener la función articular.
Reducir la discapacidad
Mejorar la calidad de vida
ARTRITIS REUMATOIDEA
ARTROSIS
FÁRMACOS ANTIINFLAMATORIOS NO
ESTEROIDES
Acciones farmacológicas
Efecto analgésico.
Efecto antitérmico.
Efecto antiinflamatorio.
 Efecto antiagregante plaquetario.
Estudio comparativo de las
acciones de los aines
Fármaco Analgesia Antipirésis Antiinflamatorio
Efectos
adversos
Aspirina
++
++
+++
+++
Diclofenac
++
++
+++
++
Dipirona
+++
+++
+
+
Paracetamol
+++
+++
+
+
Paracetamol - Farmacocinética
ABSORCIÓN
ABSORCIÓN
SISTEMA PORTA
HÍGADO efecto 1ra P 25%
100%
SANGRE
RIÑON
ac. débil liposoluble
METABOLISMO
HEPÁTICO
VM 1 – 2 Hs
UPP 20 – 50 %
B 1 g 90 %
0,5 g 69 %
barrera HE
filtr. Glomerular
reabsorción tubular
90 % metabolitos
90 % dosis
hidroxilación
encéfalo
leche materna
conjugación
ác. Glucurónico, sulfato, cisteina
Paracetamol o Acetaminofeno
Derivado de la anilina.
Efecto analgésico y antipirético significativos.
Efecto antiinflamatorio débil.
Escasa acción sobre COX periférica y
activación de neutrófilos.
Buena absorción intestinal concentración
máxima en 30 – 60 ‘. VM 3 – 4 horas
Metabolismo enzimas microsomales hepáticas.
Dosis 1 g. cuatro veces por día.
Acetil benzoquinona – glutation hepático y
renal.
Diclofenac – Farmacocinética
ABSORCIÓN
SISTEMA PORTA
HÍGADO
efecto 1ra P 50%
SANGRE
V.M. 1 a 2 hs
UPP 99%
B
50%
100%
C.Mx 2-3 hs
BIOFASE
35 % bilis
65 % riñón
METABOLISMO
HEPÁTICO
citocromo P 450
isoenzima CYP2C
hidroxilación
conjugación
ac. glucurónico
sulfato
FARMACOCINÉTICA: CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS
DICLOFENAC
PARACETAMOL
mg/ml
2 mg/ml
16
14
1,5
12
10
8
1
6
4
0,5
2
0
0
1
2
3
4
5
6
7
TIEMPO - HORAS
8
9
10 11
PARACETAMOL – DICLOFENAC
Potenciación de acciones farmacológicas
A nivel central:
paracetamol: analgésico y antitérmico
efecto instantáneo: 15 - 30 min
duración
4 - 6 hs.
A nivel central y periférico:
diclofenac: analgésico, antitérmico,
antiinflamatorio.
efecto máximo
2
hs.
duración
8 – 10 hs.
FARMACODINAMIA - MECANISMO DE ACCIÓN
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Paracetamol
COX 2
Inhibición no competitiva
reversible
diclofenac
inhibición competitiva
reversible
PGE 2
Neuronas termosensibles
Centro termoregulador
Efecto antipirético
centros subcorticales del
dolor
núcleos talámicos
tubérculos cuadrigéminos
núcleos periacueductales
núcleos periventriculares
efecto analgésico
FARMACODINAMIA - MECANISMO DE ACCIÓN
TEJIDOS PERIFÉRICOS
paracetamol
altas concentraciones
de peróxidos
diclofenac
Inhibición COX 2
producción de PG
leve efecto
antiinflamatorio
sensibilidad receptores
efecto analgésico
efecto antiinflamatorio
PARACETAMOL – DICLOFENAC
Potenciación de acciones farmacológicas
• Potenciación del efecto analgésico:
- paracetamol: efecto analgésico central
- diclofenac: efecto analgésico central y
periférico.
• Potenciación del efecto antitérmico:
- paracetamol: efecto centro termoregulador
- diclofenac: efecto centro termoregulador
• Efecto antiinflamatorio:
- paracetamol: leve efecto periférico
- diclofenac: potente efecto periférico
PARACETAMOL – DICLOFENAC
INDICACIONES
 Dolores óseos, articulares y musculares.
 Artritis en general – artritis reumatoide.
 Artrosis.
 Espondilitis anquilosante.
 Fibromialgia.
 Migraña.
 Dismenorrea.
 Anexitis.
 Dolores post quirúrgicos.
 Dolor dental.
 Fiebre
PARACETAMOL – DICLOFENAC
POSOLOGIA
 1 comprimido cada 8 hs (3 por día)
 1 comprimido cada 12 hs (2 por día)
 dosis máxima: 1 comprimido cada 6 hs
(4 por día).
 administrar períodos de 20 días como
máximo. Suspender una semana y
reiniciar el ciclo.
FARMACOS ANTIINFLAMATORIOS
Antiinflamatorios esteróides o corticoides
1. Hidrocortisona o cortisol
2. Dexametasona, betametasona, meprednisona
Antiinflamatorios no esteróides: AINES
1. Convencionales, inespecíficos o clásicos
Indometacina, diclofenac, piroxican,
ibuprofeno, ketorolac, aspirina.
2. Selectivos de COX 2
Meloxican
3. Específicos de COX 2
Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib,
etoricoxib, lumiracoxib
Mecanismo de Acción de los
AINEs del Grupo Coxib
Acido
Araquidónico
COX-1
Constitutiva
PG
Celecoxib
Rofecoxib
Valdecoxib
Citoprotección
gástrica
Hemostasia
Riñón
Tromboxano A2
COX-2
Inducible
PG
Mediadores del dolor,
inflamación y fiebre
Prostaciclina
Mecanismo de Acción de los AINEs
Acido
Araquidónico
COX-1
“Constitutiva”
PG TX
Protección de la
AINES
INESPECIFICOS
AINES
SELECTIVOS
Hemostasis
Función Renal
mucosa gástrica
Bakhle et al. Med Inflamm. 1996;5:305-323.
Vane et al. Inflamm Res. 1995;44:1-10.
Klippel. Primer on Rheum Diseases1997; 422-426.
AINES
ESPECÍFICOS
COX-2
“Inducible”
PG TX
Mediadora del dolor,
inflamación y fiebre
ANTIINFLAMATORIOS 2007
“¿POR QUÉ
MELOXICAM?”
ACTIVIDAD DE AINES SOBRE COX-2
100
Promedio ponderado
de inhibición (PPI%)
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
placebo*
- 10
rofecoxib*
meloxicam
diclofenac ibuprofeno
naproxeno
sódico
Actividad de AINEs* sobre la COX-1
(Generación de tromboxano B2)
Promedio ponderado
de inhibición (PPI%)
10
0
80
60
40
20
0
–
20
placebo* rofecoxib* rofecoxib* meloxicam diclofenac ibuprofeno naproxeno
(n=15) 12,5 mg qd 25 mg qd 15 mg qd 50 mg tid 800 mg tid
sódico
(n=12)
(n=12)
(n=12)
(n=8)
550 mg bid
(n=8)
(n=8)
qd = una vez por día; tid = tres veces por día; bid = dos veces por día
Aines: éxitos terapéuticos en osteoartritis
Estudio IMPROVE impact of Meloxicam on Prescriptions Regimens in Osteoarthritis vs
everyday care.
( multicéntrico en 1309 pacientes con OA).
•Gamier P., Singh G., Reed J.I., Arnold P., Hwang E., The effect of meloxicam vs usual care.
•NSAIDS for the treatment of osteoarthritis in a usual care setting. IMPROVE trial. EULAR
2001
•
•
Gamier P., Singh G., Reed J.I., Arnold P., Hwang E., The effect of meloxicam vs usual care.
NSAIDS for the treatment of osteoarthritis in a usual care setting. IMPROVE trial. EULAR
•
Singh G., Triadafilopoulos G., Meloxicam has a low risk of serious gastrointestinal complications. Standford
University
Corticoides, corticoesteroides
o glucocorticoides
Indicaciones
 Reacción alérgica aguda
 Edema de glotis
 Shock anafiláctico
 Crisis asmática aguda
Corticoides, corticoesteroides o
glucocorticoides
PREPARADOS
 FOSFATO SÓDICO DE DEXAMETASONA 4 mg
DECADRÓN
 FOSFATO DISÓDICO DE BETAMETASONA 4 mg
CELESTONE
 FOSFATO SÓDICO DE DEXAMETASONA + ACETATO DE
DEXAMETASONA 10 mg
DUODECADRÓN
 FOSFATO DISÓDICO DE BETAMETASONA + ACETATO DE
BETAMETASONA 7 mg
CELESTONE CRONODOCE
 DEXAMETASONA 0,5 mg comprimidos DECADRÓN
 MEPREDNISONA 4 Y 40 mg comprimidos DELTISONA B
Mecanismo de Acción de los
AINEs: La Teoría de “VANE”
COOH
Acido araquidónico
COX
Aines
Prostaglandinas
Prostaglandinas
Dolor, inflamación y fiebre pero también afectan
la hemostasis, la protección gastrointestinal y renal
1971
Opciones para el Manejo Farmacológico
Analgésicos no opiáceos:
paracetamol, dipirona
AINES:
meloxicán, diclofenac, ibuprofeno, aspirina
Asociaciones:
paracetamol - diclofenac
Coxibs:
rofecoxib, valdecoxib, celecoxib, etoricoxib
Analgésicos opiáceos:
tramadol, morfina, nalbufina
Adaptado de Hochberg MC y col. Arthritis Rheum 1995;38(11):1535-1540; Hochberg MC y col. Arthritis
Rheum 1999;38(11):1541-1546; Lane NE J Rheumatol 1999;24(supl 49):20-24.
PARACETAMOL – DICLOFENAC
CONTRAINDICACIONES
 Hipersensibilidad al paracetamol o
diclofenac.
 Úlcera péptica.
 Hemorragia gastrointestinal.
 Insuficiencia renal grave.
 Embarazo: tercer trimestre, ductus
arterioso.
 Niños
COX-1 y COX-2 en el Riñón Humano
Glomérulo:
Podocitos: COX-2
Cel.granulares
secretoras renina
COX-1, COX-2
Arteriola aferente:
COX-1, COX-2
Túbulo distal
Túbulo
Contorneado
Proximal
Mácula densa:
COX-2
Rama
ascendente:
COX-2
Asa de Henle
Arteriola eferente: COX-1, COX-2
Nantel et al. FEBS Letters. 1999;457:475-477.
Schnermann et al. J Clin Invest. 1999;104:1007-1009.
PROSTAGLANDINAS Y FUNCIÓN RENAL
COX 1
COX 2
PGE
PGI 2
Flujo plasmático renal – Diurésis
Natriurésis y caliurésis
Excreción Cl Na y H2O
PROSTAGLANDINAS ------ SISTEMA ADRENÉRGICO
SISTEMA RAA
FPR
FG
Diuresis
Urea
K
Cl Na
H2O
Volemia, Hipertensión arterial, edemas.
TRATAMIENTO CRÓNICO CON AINES
 Nefritis intersticial crónica.




lesión vasa recta
isquemia medular
atrofia tubular - fibrosis peritobular
concentración y acidificación de orina
Necrosis tubular y glomerular
Ruptura papilar hidro o pionefrósis
Insuficiencia renal terminal
Carcinoma uroepitelial
Mecanismo de Toxicidad
Gastrointestinal Asociada con AINES
AINES
Inhibición COX-1
Daño epitelial
Efectos mediados por la prostaglandina
Efectos
directos
Daño microvascular
HCl
• Mucina
• Fosfolípidos activos de superficie
• Secreción HCO3
• Proliferación de la mucosa
• Expresión incrementada de la adhesión
molecular
Erosión
• Adherencia de neutrófilos
HCl
• Estasis
• Isquemia microvascular
• Formación de radicales libres
Ulcera crónica
Adaptado de Scheiman JM Gastroenterol Clin North Am 2002;25(2):279-298.
FARMACOS ANTIINFLAMATORIOS
Antiinflamatorios esteróides o corticoides
1. Hidrocortisona o cortisol
2. Dexametasona, betametasona, meprednisona
Antiinflamatorios no esteróides: AINES
1. Convencionales, inespecíficos o clásicos
Indometacina, diclofenac, piroxican,
ibuprofeno, ketorolac, aspirina.
2. Selectivos de COX 2
Meloxican
3. Específicos de COX 2
Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib,
etoricoxib, lumiracoxib
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