Dra. Carmen Ma Sanchez
UCIMED
6 Octubre 2011
Antiinflamatorios
1. Esteroideos o glucocorticoides
2. Analgésicos, antipiréticos, antiinflamatorios no
esteroideo (AINES) o drogas tipo aspirina
Analgésicos
1. Opioides
2. No opioides ( AINES) o tipo aspirina.
Biosíntesis de los productos del ácido
araquidónico
Producción y acción de prostaglandinas
y tromboxanes
Propiedades farmacológicas de las PG
1. PG E: vasodilatadoras. Aumentan secreción de moco de
estómago e intestino, inhibe producción de ácido clorhídrico por
el estómago. Antagonizan acción de la ADH, inhiben la resorción
de cloruro
2. PGD: vasodilatación y vasoconstricción según dosis y en
circulación pulmonar.
3. PGI2: vasodilatadora y modulador fisiológica del tono vascular
oponiéndose a la vasoconstricción. Inhibe la agregación
plaquetaria.
4. PGE y PGI2: inhiben secreción acida gástrica, disminuyen umbral
al dolor de los nociceptores.
5. Tromboxano A2: vasoconstrictor potente, proagregante
plaquetario. Es el principal producto del ac. araquidónico en las
pks.
6. PGF y TXA2: contrae, PGE2 relajan útero.
Prostaglandinas y su actividad
fisiológica
Prostaglandina
Actividad/Propiedades
PGE2
• Producida in varios órganos, (ej, riñón, tracto intestinal
• Protección y reparación de la mucosa GI
• Vasodilatadoras
• Diuresis y natriuresis, aumenta flujo sanguíneo renal.
Thromboxane
A2
Prostaciclina (PGI2)
•  Activación plaquetaria
•  agregación plaquetaria intravascular
•  contracc del musculo liso en arterias y bronquios
•  agregación plaquetaria
• Vasodilatación
•  liberación de renina en el riñón
Estructura de Ciclooxigenasas
COX-2
COX-1
Sitio
Sitio
Activo
Activo
“Bolsa
Lateral”
Canal
Canal
hidrofóbico
hidrofóbico
Mecanismo de Acción
Acido Araquidónico
(–)
COX-1
COX-2
(Constitutiva)
(Inducible)
(–)
Estómago
Intestino
Riñón
Plaquetas
AINEs
Glucocorticoides
(Bloquean la expresión
de ARNm)
(–)
IECOX2
Foco de Inflamación:
• Macrófagos
• Sinoviocitos
• Células endoteliales
La COX1 es constitutiva, no es bloqueada por los
glucocorticoides, y está predominantemente promoviendo
prostaglandinas:
1) a nivel gástrico preservando el mucus
gástrico y por lo tanto la integridad de la mucosa del
estómago.
2) a nivel renal provocando vasodilatación permitiendo un
buen flujo renal, vasodilatación que inclusive se opone a las
fuerzas vasoconstrictoras adrenérgicas en el caso de los
hipertensos.
3) a nivel plaquetario promoviendo su agregación evitando el
sangrado excesivo.
COX-2 también interviene en la producción de PGs que
tienen funciones en condiciones fisiológicas normales.
En los vasos sanguíneos, la COX-2 sería la principal
responsable de la producción de prostaciclina (1),
vasodilatadora y antiagregante
AINES: definición
En general la categoría de los AINES es un grupo
heterogéneo de compuestos, con estructuras químicas
diferente. A pesar esta diversidad estructural, estas
drogas comparten algunas propiedades (efectos
terapéuticos y colaterales).
Mecanismo de acción
Las prostaglandinas se liberan siempre que hay daño
celular; AAS y los AINES inhiben su síntesis.
Clasificación de los AINES
Salicilatos
Acido acetilsalicílico
Diflunisal
Salicilato de sodio Sufazalazina
Paraaminofenoles
Acetaminofén
Derivados del acido acético
Indometacina
Sulindaco
Etodolaco*
Femanatos
Ac.mefenamico
Meclofenamato
Tolmetin
ketorolaco
Diclofenaco
Ac flufenamico
Clasificación de los AINES
Derivados del acido Propiónico
Ibuprofeno
Naproxeno
Flurbiprofeno
Oxaprozim
Fenoprofeno
Derivados del acido Enóico
Piroxicam
Meloxicam
Nabumetona
Cox 2 selectivos
Celecoxib
Parecoxib
(prodroga)
Etoricoxib
Lumiracoxib
Etodolac,*
Nimesulida
Valdecoxib
Rofecoxib
Ketoprofeno
Farmacocinética
Son ácidos absorbidos completamente vía oral.
Concentración pico 1-4 h.
Se ligan a proteínas plasmáticas 95-99% (menor unión el
paracetamol)
Se excretan por riñón: filtración o secreción. Tubular.
Vida media (excepto de la aspirina) depende de la
farmacocinética. Vida media corta: menos de 6 horas,
vida media larga: más de 10 horas.
Tienden a concentrarse en el sitio de la inflamación.
No se recomiendan en enfermedad hepática o renalfarmacodinamia
Vida media de eliminación
Vida media corta
Vida media larga
Aspirina
Diflunisal
Acetaminofen
Diclofenac
Naproxeno
Etodolaco
Nabumetona
Flufenamico
Fenilbutazona
Ibuprofen
Sulindaco
Indometacina
Tenoxicam
ketoprofen
Piroxicam
Tolmetina
Oxaprozin
Celecoxib
Acciones Farmacológicas de los
AINES:
Acción antiinflamatoria: ↓ de las prostaglandinas (PGE2,
PGI2) vasodilatadoras, habrá menos vasodilatación e
indirectamente edema. Otros mecanismos no bien
conocidos.
Acción analgésica: ↓ producción de prostaglandinas hay
menos sensibilización a las terminaciones nociceptivas
para los mediadores inflamatorios: bradikinina y 5hidroxidroxitriptamina. Efecto periférico y Central.
Acciones Farmacológicas de los
AINES
Acción antipirética: la fiebre causada por factores
inflamatorios. Son pirogénicas.
Acción antiagregante plaquetaria: por inhibición del
tromboxane A2 en las plaquetas, prolonga tiempo de
sangría, inhiben agregación plaquetaria. Aspirina es
inhibidor irreversible ( 7-12 días). PGI2 se sintetiza en
epitelio vascular y podría seguirse produciendo en el
endotelio vascular a dosis bajas.
Aspirina acetila serina 530 de cox 1 y la 516 de COX 2, que
impedirá que la enzima se una al acido araquidónico. PKS
no tienen capacidad de generar proteínas y por tanto no
regenerara ciclooxigenasa.
Acciones Farmacológicas de los
AINES
Acción a nivel vascular: Inhibición de síntesis de PGI2,
(prostaciclina) y PGE2 que son vasodilatadoras.
Disminuyen efecto hipotensor de los bloqueadores beta,
IECA, diuréticos entre otros.
Acción uricosúrica: Inhibe el transporte de ácido úrico
desde la luz del túbulo renal al espacio intersticial. Solo
algunos AINES: salicilatos, fenilbutazona, sulfinpirazona.
Efectos terapéuticos
1. Antiinflamatorios, analgésicos, antipiréticos, excepto
acetaminofén. Alivio sintomático, no detienen el
proceso patológico.
2. Cierre del conducto arterioso, cuando a permanecido
abierto.
3. Dismenorrea primaria.
4. Mastocitosis sistémica (Pg D2) (severa hipotensión y
vasodilatación)
5. S. Hiperprostaglandinico E2
en
lactantes.
(hipopotasemia, hiperaldosteronismo, resistencia al
efecto presor de la angiotensina II, hiperplasia
yuxtaglomerular.
6. Hipercalcemia humoral en neoplasias.
Efectos terapéuticos
7. Prevención del
cáncer de colon. Suprimen la
formación de pólipos (sulindac.) COX2 ??
8. Mejora la tolerabilidad de la Niacina (.Flushing
mediado por prostaglandinas D2 de pie)l.
Sistema
Efectos adversos de los AINES
manifestación
Gastrointestinal
(disminuidos con COX2
selectivos)
Dolor abdominal, náusea, anorexia, erosión gástrica/ úlcera, anemia,
hemorragia GI, perforación, diarrea.
Cardiovascular
COX 2 selectivos inhiben PGI2 ( vasodilatadora) sin inhibir el
tromboxane proagregante, lo que aumenta el riesgo de trombosis.
Renal*
Retención de agua y sodio, edema, empeoramiento de función renal
/cardiaca y en pacientes cirróticos.
Disminuye efectividad de diuréticos
Disminuye efectividad de antihipertensivos
Hiperkalemia ( disminución de secreción de K y aldosterona)
nefropatía analgésica ( mezcla de analgésicos, uso crónico, altas
dosis). Es una nefropatia intersticial evoluciona a necrosis papilar e
IRC
SNC
Cefalea, vértigo mareos, confusión, depresión, disminución del
umbral convulsivo, hiperventilación (salisilatos)
* En ptes normales sin
Ptes con ICC hipovolemia, cirrosis hepática, enf renal crónica y
Efectos adversos de los AINES
Sistema
manifestación
Plaquetas
Inhibe la activación de las plaquetas
Incrementa el riesgo de hemorragias
Hipersensibilidad
Rinitis vasomotora
Angioedema
Asma
Urticaria
Enrojecimiento
Hipotensión
shock
Hematologicas
Anemia aplasica,, por lo gral por mecanismos inmunitarios.
Útero
Prolongación del embarazo
Prolongación de la labor de parto
Hemorragia post parto
Vascular
Cierre del prematuro del conducto arterioso ( intraútero)
Selección de AINES en Cuadros
Especiales
Niños: Relación con S. de Reye (uso de aspirina en
infecciones virales)
S.Reye: enfermedad grave, mortalidad del 25%,
encefalopatía no inflamatoria, infiltración grasa del
vísceras principalmente hígado, amonio hasta 3 veces
mas alto. Vómitos perdida de conciencia, puede existir
hepatomegalia,, elevación de transaminasas, hasta 3
veces, sin ictericia. Puede afectar niños y adolescentes. En
menores de un año, hiperventilación, periodos de apnea y
convulsiones., . Pueden tener diátesis hemorrágica,
insuficiencia renal, hipotensión. 64% de los sobrevivientes
quedan con secuelas neurológicas o psiquiátricas.
Selección de AINES en Cuadros Especiales
Embarazadas: No utilizarlos (en animales teratógenos).
Prolongación del parto, hemorragia postparto, cierre
prematuro del conducto arterioso.
Interacciones medicamentosas: por unión a proteínas:
warfarina (además AINES inhiben función plaquetaria),
hipoglucemiantes, (tipo sulfonilureas), Metotrexate).
Glucocorticoides y AINES: incrementa el riesgo de úlcera
y sangrado GI
Efectos adversos que comparten los inhibidores
selectivos y no selectivos de COX -1 y 2
Efecto adverso
Inhibidores no
selectivos
Inhibidores selectivos
de COX-2
Ulceras de estómago
si*
no
Inhibición de función
plaquetaria
si*
no
Inhibición de trabajo de
parto
si
si
Alteración de función
renal
si
si
Reacciones de
hipersensibilidad
si
si
*
Menos intenso con
derivados no acetilados
o derivados del paminofenol.
Salicilatos
A. Salicílico es muy irritante, solo externo.
B. Derivados para uso sistémico
Derivados del ácido salicílico
Características químicas de Salicilatos
Comparten el núcleo fundamental el acido salicílico
Acido acetilsalicílico. Algunos derivados: acetilsalisilato de
lisina (Egalgic) desarrollada para uso parenteral, libera luego el
ac acetilsalisilico.
Derivados del acido salicílico: salicilato de benzilo, salicilato de
sodio (Ramisedan); diflunizal (DUALID);
sulfazalazina
(Azulfidine); fosfosal; salicilamida.
Otras formulaciones:
Efervescentes-tamponadas que aumentan la velocidad de
absorción (alcanzan mas rápido concentraciones plasmáticas),
menos irritación. Combinadas con bicarbonato. Producen
cierta protección a la mucosa gástrica, pero la alcalinización de
la orina por su contenido de bicarbonato hace más rápida su
excreción.
Liberación controlada. Absorción más lenta, gradual y
concentración plasmática mas sostenida. No tienen valor en
dolor agudo. Se liberan en intestino delgado
Tópicas
Diseñadas para tener concentraciones altas en área afectada.
Consiguen concentraciones detectables en tejidos articulares
pero con menor riesgo de toxicidad. Su aplicación tópica no
excluye efectos adversos. Ütil para tendinopatías y tejidos
blandos.
Salicilatos
Acciones farmacológicas
1. Analgesia, antiinflamatoria y antipiréticos. A dosis tóxicas
piréticos
2. Respiración y equilibrio acido base: aumento de ventilación
y producción de CO2 ( alcalosis respiratoria) por des
acoplamiento de la fosforilación oxidativa. Acidosis
metabólica por interferencia en metabolismo de CHO
3. Efectos cardiovasculares: a menos de 100 mg diarios
cardioprotectores,, > 3g retención de agua y sodio. Altas
dosis pueden producir edema pulmonar no cardiogénico.
Salicilatos
Acciones farmacológicas
1. Efectos gastrointestinales: epigastralgia, náusea, dispepsia,
úlceras gástricas, gastritis erosiva, hemorragia GI.
2. Efectos hepáticos: incremento en las transaminasas,
relacionado en pacientes con enfermedades del tejido
conectivo.
3. Efectos uricosúricos: a dosis altas inhibe la reabsorción del
ac. úrico (> 5 g) pero es pobremente tolerados . Pequeñas
dosis inhibe la secreción del ac. Úrico, interfieren con la
acción del probenecid y otros agentes uricosúricos.
Salicilatos
Acciones farmacológicas
4. AAS es antiagregante a dosis menores que la analgésica.
Dobla el tiempo de sangrado a dosis única de 325 mg. Por
acetilación irreversible de COX, con la reducción de TXA2.
Deben evitar la aspirina: pacientes con enf hepática, hemofilia,
déficit de vit k hipoprotrombinemia.
5. Efectos irritantes locales, de células de piel y mucosas.
6. Efectos metabólicos: Grandes dosis dan hiperglicemia,
glicosuria, depletan hígado y músculo de glicógeno.
Farmacocinética
1. Absorción: VO rápidamente. Principalmente de intestino
delgado superior.
2. Concentración plasmática en menos de 30 min,
concentración pico 1 hora.
3. Cruzan barrera placentaria y hematoencefálica.
4. Se une 80-90% a proteínas, principalmente la albúmina a
concentraciones clínicas. Compite por el sitio de unión en la
albumina con tiroxina, triyodotironina penicilina, fenitoína,
acido úrico, bilirrubina.
5. Biotransformación en muchos tejidos pero principalmente
en hígado.
Usos terapéuticos
1. Usos sistémicos
2. Antipiréticos
3. Analgesia
4. A. Reumatoide
5. Enfermedad inflamatoria intestinal, Mesalamina es un
salicilato con efectos locales, en supositorio, crema y oral
por presentación de liberación controlada, que libera su
droga en el intestino porción mas inferior. (sulfasalazina,
contiene mesalamina). Es pobremente absorbida pero las
bacterias en el colon liberan su componente activo
Intoxicación con salicilatos
1. Crónica: dosis altas por tiempo prolongado. Síntomas:
tinitus, mareos, sudoración, náuseas, vómitos, sordera.
Puede controlarse al usar dosis bajas.
2. Aguda: Hiperventilación, fiebre, alcalosis respiratoria,
acidosis metabólica, depresión del SNC llevar a coma,
colapso cardiovascular e insuficiencia respiratoria.
3. En niños puede dar acidosis metabólica e hipoglicemia. Tx
alcalinizar la orina, hemodiálisis, manejo de fluidos y
electrolitos, corrección de la acidosis, fiebre, hipokalemia,
deshidratación.
Paraaminofenoles
1. Paracetamol o acetaminofen deriva de la
2. Fenacetina (retirada por nefropatía analgésica)
3. Fenazopiridina por su rápida eliminación renal se usa
para prostatitis.
4. Paracetamol: no es un AINE, no es antiinflamatorio
pero si analgésico y antipirético semejante a la AAS
pero menos eficaz en dolores inflamatorios.
1. Se absorbe en intestino delgado, según velocidad del
vaciamiento gástrico
2. Biodisponibilidad del 75-90%.
3. Cmax a 30-90 min
4. No se fijan a proteínas excepto en concentraciones tóxicas.
Metabolizado 95% en hígado. 5% vía microsomas en
Citocromo 450 en un metabolito muy activo Nacetilbenzoquinoneimida (NAPQI). , en condiciones normales
se inactiva con los grupos sulfidrilo del glutatión hepático y
eliminado por orina.
En dosis altas las vías se saturan y mayor cantidad se desvía a la
vía del citocromo P 450 dando mayor formación del metabolito
(NAPQI), la formación del metabolito excede la síntesis de
glutatión hepático; el metabolito reacciona directamente con
proteínas y enzimas hepáticas a las que inactiva dando necrosis
hepática.
Dosis tóxica 10-15 gr/d o 150 mg/kg
5%
Factores de riesgo para la hepatotoxicidad del paracetamol:
ingesta de alcohol, insuficiencia hepática, ayuno prolongado,
uso de inductores del citocromo como isoniazida,
antiepilépticos: carbamazepina, fenitoína ,barbitúricos.
1. La fenazopiridina: se elimina por riñón sin metabolizar
Inhibidores de la COX 2
Intención: evitar efectos secundarios frecuentes de los I COX 1.
Poseen efectos analgésicos, antiinflamatorios y antitérmicos
comparables con los COX 1.
No efecto uricosúrico, antiagregante plaquetario.
Menos agresivos pero no inocuos.
Incidencia de complicaciones GI 50% menor.
Solo de preferencia en ptes con riesgo elevado para reacciones GI
serias.
Preocupa que inhibe la producción de PGI2 vascular (dependiente de
COX2) pero no de TXA2 plaquetario (dependiente de COX-1)
Se puede observar: gastritis, úlceras y hemorragias. Posible interferencia con
cicatrización de úlcera ( COX2 dependiente).
Puede dar edemas, erupciones cutáneas, hipersensibilidad.
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