Isabel Portero Sánchez
Elaboración de un protocolo de ensayo
clínico en terapias avanzadas
.. Y además llevarlo a buen término en la práctica
Pasos obligados
Elaboración del PEI “producto en investigación”
Diseño más adecuado para la fase clínica
Generación de la documentación necesaria para aprobación
Elaboración de un plan de Farmacovigilancia
Obtención de financiación para, al menos, los gastos obligatorios (tasas,
seguro), + asegurar el cumplimiento de NCF y BPC
Responsabilidades legales: promotor, investigador principal, responsable
de farmacovigilancia
Cumplimiento NCF y calidad en las instalaciones que elaboran el producto
de Terapia Avanzada
1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
1)
Promotor
Cumplimiento BPC: implementación del ensayo clínico en el hospital/es
8)
1)
Investigadores y monitores (CRO)
Marco legal:
Investigación clínica con Terapias Avanzadas

La investigación clínica con medicamentos de terapia
avanzada está regulada mediante:
Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional
de medicamentos y productos sanitarios
 Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se
regulan los ensayos clínicos con medicamentos
 Real Decreto 1564/1992, de 18 de diciembre, por el que
se desarrolla y regula el régimen de autorización de los
laboratorios farmacéuticos e importadores de
medicamentos y la garantía de calidad en su fabricación
industrial

Organismos reguladores
Se requieren varios aprobados de todo el proceso,
otorgados según la cuestión implicada por:
La Agencia Española de Medicamentos y Productos
Sanitarios
Los Comités Éticos de Investigación Clínica
La Dirección de los hospitales participantes
PEI: “producto en investigación”


PEI: documento que recoge la evidencia disponible
sobre un producto en desarrollo para uso humano
Permite solicitar la calificación de “producto en
investigación” por la AEMPS
 Paquete
preclínico
 Paquete farmacéutico (fabricación)
 Plan de Investigación Clínica

Obligatorio para entrar en Fase Clínica
RD 561/1993 de 16 de abril, BOE de 13 de mayo. Anexo 7: Estructura de un PEI
A. Expediente. I. Resumen. 1. Impreso de solicitud. a) Identificación del promotor. b) Compromiso de realizar el plan de investigación tal y como se ha planteado, y siguiendo
las normas éticas reconocidas a nivel internacional. c) Compromiso de respetar la normativa legal aplicable para los ensayos clínicos que se realicen en España. d) Firma del
promotor o representante autorizado. 1.º Tipo de solicitud. Se hará referencia a alguno de los siguientes supuestos: Solicitud de PEI. Solicitud de ampliación del plan de
investigación. Ampliación de información. Solicitud de renovación. Solicitud de anulación. 2.º Promotor (nombre, dirección, teléfono y telefax o télex). Cuando el promotor no
esté ubicado en nuestro país se indicarán además los datos del representante legalmente autorizado en España. 3.º Identificación del PEI en el caso de que haya sido
solicitado o autorizado previamente. Número asignado por la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios. 4.º Nombre de los principios activos del producto (DCI,
DOE, código de identificación del producto ...). 5.º Forma(s) farmacéutica(s) y vía(s) de administración. 6.º Indicación/es solicitada/s. 7.º Fase clínica de los ensayos previstos (I,
II o III). 8.º Nombre y calificación de la persona responsable de la monitorización. 9.º Nombre y calificación de la persona responsable de evaluar la seguridad del
producto. 2. Resumen de las características del producto. 3. Informes de experto. II. Documentación química farmacéutica y biológica. III. Documentación toxicológica y
farmacológica. IV. Documentación clínica. La documentación se estructura de acuerdo con la nota explicativa para solicitantes de autorizaciones de comercialización de
medicamentos de uso humano en la CEE y contendrá toda la información disponible en el momento de su presentación. B. Plan de investigación clínica. 1. Descripción del plan
de investigación para al menos los dos años siguientes a la concesión del producto en fase de investigación clínica. Razón de ser de los ensayos propuestos, haciendo referencia
a los objetivos buscados; indicación o indicaciones que se estudiarán; ensayos clínicos que se realizarán en España y en total; calendario aproximado; diseño general que se
seguirá en cada ensayo planteado, número aproximado de pacientes que serán sometidos a tratamiento; riesgos y reacciones adversas previsibles. 2. Calificaciones y
requisitos que se exigirán a los investigadores que van a realizar los ensayos. 3. Identificación de la persona responsable de la monitorización de los ensayos que se
plantean. 4. Protocolos de los ensayos clínicos a realizar en España, de acuerdo con el formato y contenido del anexo 1. Estos protocolos serán incorporados a la
documentación a medida que se disponga de ellos o se presenten para su autorización. 5. Versión actualizada del manual del investigador.
Diseño de la Fase clínica







Estrategia global de desarrollo
Definición de dosis inicial en humanos y escalado
Selección adecuada de subgrupo inicial de pacientes
Metodología: ciego?, 2:1 ó 1:1?, grupos paralelos o
secuenciales? Etc…
Estudios biodistribución y eliminación o integración
Estrategia de administración de la TA (iv, ia, cirugía,
etc..)
Gestión del producto (transporte, manejo en hospital etc)
Diseño de la fase clínica


Estrategia global para registro claúsula exclusión

Puede no aplicar el sistema Fase I – II- III

Al menos dos ensayos clínicos (IIA + IIB), excepciones?

Grupo de pacientes inicial de seguridad go/non-go dentro del primer ensayo

Estudios posteriores para complementar pax/tº exposición (Fv)
Estrategia global registro EMA

Scientific advice EMA: nº de estudios, dosis, endpoints, duración etc..

Eficacia: al menos dos EECC

Seguridad: RMP, negociar pax/tº exposición con Fase pre-registro +
postautorización
Diseño de la fase clínica

Población de estudio

A considerar en primer lugar los objetivos de seguridad: subgrupo de bajo
riesgo

A considerar subgrupo que permita mayor margen para demostración de
eficacia



Muchas veces no coinciden: fase IIA subgrupo “seguridad” y fase IIB subgrupo “eficacia”
Siempre estimación de perfil de beneficio/riesgo
Via de administración

Local: necesidad de procedimientos quirúrgicos (impide ciego), homogeneizar el
procedimiento al máximo, dosis más escalables (entorno más seguro)

Sistémico: biodistribución (filtro pulmonar etc), perfil AEs, escalado de dosis,
medicación concomitante que influya en biología celular etc…
Diseño de la fase clínica

Dosis
 NOAEL como base preclínica + estudios clínicos previos de
biosimilares (ej EICH, Crohn para sistémica; fístula para
local)
 Pax seguridad iniciales con escalado de dosis (aprox 5
pax)
 Definir esquema de administración para cada brazo del
estudio, incluyendo dosis máxima acumulable y dosis
máxima en administración única
Diseño de la fase clínica


Metodología:

Ciego: no siempre posible para el investigador (cirugías etc). Plantear
evaluación de endpoint por terceros “en ciego”

Grupo único (IIA seguridad) vs grupos paralelos (IIB eficacia)

Esquemas 1:1 ó 2:1 (tto/pbo) en caso de cuestiones de seguridad

Placebo: qué y quién lo suministra, más fácil iv involucrar al servicio farmacia
para empaquetado
Gestión del producto

Liberación del lote desde sala blanca y transporte hasta punto de
administración (ojo con “dejarlo al sistema habitual” del hospital)

Manejo en punto de administración (agitar viales, golpes, etc)

En administración local es recomendable la figura del supervisor del proceso en
el terreno
Estructura estándar de un protocolo de
EECC (AEMPS, Mayo 2008)






Información general
Justificación
Objetivo y finalidad
Diseño del EECC
(metodología)
Selección y retirada de
sujetos
Tratamiento de los
sujetos







Valoración de la
eficacia
Valoración de la
seguridad
Estadística
Acceso a los datos /
documentos fuente
Control y garantía de
calidad
Ética
Financiación y seguros
Aclaraciones sobre la aplicación de la normativa de
ensayos clínicos con medicamentos de uso humano a
partir del 1 de mayo de 2004
(versión nº6, Mayo de 2008)
CORREO ELECTRÓNICO
Anexo II Estructura estándar de un protocolo de ensayos clínicos con medicamentos
P. EMPRESARIAL LAS MERCEDES
C/ CAMPEZO, 1 – EDIFICIO 8
28022 MADRID
TEL: 91 8225215
FAX: 91 8225161
[email protected]
PROTOCOLO DEL ENSAYO CLÍNICO Y MODIFICACIONES AL PROTOCOLO
El protocolo del ensayo clínico debe incluir los aspectos que se recogen a continuación. Sin embargo, la
información especifica de un centro puede estar en una página separada del protocolo o incluida en un
acuerdo aparte y se puede incluir parte de la información listada a continuación en documentos
referenciados en el protocolo, tales como el Manual del Investigador.
6.1
Información General
6.1.1
Título, número de identificación del protocolo y fecha. Cualquier modificación deberá llevar
también el número de la modificación y la fecha.
6.1.2
Nombre y dirección del promotor y monitor (si es diferente del promotor).
Comentario: En los ensayos clínicos internacionales, cuando el promotor en España sea
Documentación general para
aprobaciones por CEICs y AEMPS







Carta de acompañamiento
Formulario de solicitud (pdf y xml)
Nombramiento de solicitante / representante legal
Protocolo, resumen protocolo
Compromiso de los investigadores
Manual del investigador (o Ficha Técnica)
Hoja de información a los sujetos y hoja de
consentimiento informado
Plan de Farmacovigilancia




Punto crítico para pasar a fase clínica con las TAs
Basado en el sistema de gestión de riesgos
Aproximación parecida al “Risk Management Plan”
Persona responsable (hay que comunicarla en PEI)
when using an active substance to treat or diagnose a disease. Perhaps, it is the most stri
area of the CTD, considering the general principle of medicine “primum non nocere”,
first do not harm. All IMP holders must include a PhV plan in their IMP developm
process, which is to be implemented both in preclinical and clinical phases.
Sistema de gestión de riesgos
Fig 3. Risk Management System that must be put in place as a general rule for the PhV system of an active
Riesgos específicos considerados para la Terapia Celular
Cell based medicinal products:
Risk Factors:
· The cells used including cell source, cell type and differentiation status
· All aspects of the manufacturing process including manipulation
· The non-cellular components
· The specific therapeutic use including mode of administration, duration of exposure
The risk factors may be linked with risks such as
•
Unwanted immune responses as target or effector cell
•
Genetic instability and tumorigenicity of the cells used
•
The transmission of viruses and adventitious agents
•
Undesired immunogenic, pyrogenic or toxicological reactions by non-cellular components
•
Unintended biological responses of the product
Gene therapy medicinal products:
Risk factors:
TEMPLATE FOR EU RISK MANAGEMENT PLAN (EU – RMP). Doc.Ref. EMEA/192632/2006]
Overview of EU Risk Management Plan Template
Section
Product information
1
Safety Specification
2
Pharmacovigilance Plan
3
Evaluation of the need for risk minimization
4
Risk Minimization Plan
5
Summary of the EU-RMP
6
Contact person details
Annex 1
Interface between EU-RMP and Eudravigilance
Annex 2
Current (or proposed if initial EU-RMP) SPC, Package Leaflet
Annex 3
Synopsis of ongoing and completed clinical trial program
Annex 4
Annex 5
Synopsis of ongoing and completed pharmacoepidemiological study
program
Protocols for proposed and ongoing studies in pharmacovigilance plan
Annex 6
Newly available study reports
Annex 7
Other supporting data
Annex 8
Details of proposed educational program (if applicable)
Fig 7. Structure of a RMP
It is to be noted, that a RMP does not include anything substantially different than the information
When preparing a risk management plan for a particular advanced therapy medicinal product,
comprehensive scientific consideration should be given to the important identified or potential risks,
and to the important missing information. A comprehensive list of possible risks is available at
[GUIDELINE ON SAFETY AND EFFICACY FOLLOW-UP - RISK MANAGEMENT OF ADVANCED
THERAPY MEDICINAL PRODUCTS. Doc. Ref. EMEA/149995/2008]
Specific requirements for ATMPs are:
a. Flow-Chart of the logistics of the therapy (for instance, harvesting, transport, controls,
26
manipulation, conditioning, administration, clinical follow-up…)
b. Risks to living donors (where applicable)
c. Risks to patients in relation to quality characteristics, storage and distribution of the product
d. Risks to patients related to administration procedures
e. Risks related to interaction of the product and the patient
f. Risks related to scaffolds, matrices and biomaterials
g. Risks related to persistence of the product in the patient
h. Risks to healthcare professionals, care givers, offspring and other close contacts with the product
or its components, or with patients, presented in a summary fashion and based on the
environmental risk assessment
E"#/( 0&F1*&2( ' ,G1&,( %#075+,>,+#/ 23#1+&,H,&,50#
N"#$4; ' (=2- (5; /.O2(.; 0$' 2E) (&$' (- B.) ' $$
Financiación

Obligatorio por Ley en el presupuesto:





Seguro
Tasas de evaluación (AEMPS, CEICs)
Pruebas clínicas que salen fuera de la práctica clínica habitual (OJO!)
Medicamento celular Y control (si procede) + cualquier medicamento que saliera
de la práctica clínica habitual para la enfermedad
Obligado cumplimiento, con o sin apoyo externo presupuestado (CRO)


Cumplimiento NCF (acreditación de “sala blanca” y auditoría de procedimientos)
Cumplimiento BPC





Monitorización
Farmacovigilancia
Gestión de archivo
Reportes obligatorios
Etc…
Responsabilidades legales

Promotor
 Responsable

del producto (NCF)
Investigador Principal y resto del equipo investigador
 Responsable
del correcto diseño de los EECC y su
correcta implementación y gestión (BPC)

Responsable de Farmacovigilancia (incluye plan de
gestión de riesgos)
Cumplimiento NCF

Promotor
 Responsable


del producto (NCF)
Obligatoria acreditación por la AEMPS
Auditorías seriadas
Cumplimiento BPC

Equipo investigador
 Responsable
 Inclusión,
del ensayo clínico (EECC)
seguimiento administración del producto (= lo
habitual)
 Gestión de todo el proceso (= lo nuevo)
 Responsable
de la Farmacovigilancia
 Habitualmente
era una persona del laboratorio fabricante
 En estos EECC es un miembro del equipo investigador
 Asegurar reporte correcto y en tiempos de los AEs, además
del informe anual de seguridad para la AEMPS
Ya tenemos el PEI, la acreditación de la sala, el
plan de Fv y escrito el primer EECC…


Solicitar Nº EudraCT
Solicitud de dictamen del CEIC



Dictamen único si el EC es multicéntrico
Conformidad de la Dirección de cada uno de los
centros
Solicitud autorización AEMPS

En formato electrónico vía “Portal ECM” ó en CD/DVD
24
Oficina virtual de la AEMPS
Portal de ensayos clínicos con
medicamentos ECM
Ensayo
s
Portal ECM
Clínicos
Presentación de solicitudes de
ECM en CD/DVD
Durante el EECC…





Modificaciones relevantes
Monitorización del ensayo
Notificación de Reacciones Adversas Graves e
Inesperadas – RAGI ó SUSAR
Notificación de problemas (AEMPS/CEIC)
Informe anual de seguridad y sobre la marcha del ensayo
26
Al finalizar el EECC


Fin ensayo/Informe de resultados
Publicación de los resultados
27
EECC “habitual” vs EECC con TAs
EECC no TAs
EECC TAs
Producto industrial, promotor
laboratorio
Producto generado en sala blanca,
promotor “académico”
Responsable de fabricación es un
laboratorio externo: PROMOTOR
Responsable de fabricación en el
hospital: PROMOTOR
Responsable de Fv en laboratorio
Responsable de Fv equipo investigador
CRO propia o subcontratada en todos
los casos para garantizar correcta
gestión del ensayo
Plantear la necesidad de CRO para
garantizar al menos correcto manejo de
Fv y BPC
Las decisiones médicas la realiza el
investigador, la gestión del ensayo el
laboratorio
Todas las labores, tanto “médicas”
(inclusión, seguimiento etc) como la
gestión completa del ensayo son
responsabilidad del investigador
Conclusiones



Entrar en la fase clínica con un medicamento de Terapia
Avanzada es el hito más importante en el desarrollo de uno
de estos productos
Es un proceso en varios pasos que conviene planificar de
antemano (+/- un año de antelación)
Equipo multidisciplinar:





Equipo que ha desarrollado la preclínica
Equipo investigador
Sala blanca o similar (fabricante)
Farmacia del hospital
CRO (gestión global) y asesoría regulatoria
Descargar

Elaboración de un protocolo de ensayo clínico en