MAIN ITEMS
-Definición
-Breve revisión histórica
-Tipos
-Estadística
-Participantes
-Plazos
-Documentación
-Legislación
-Atención Primaria
-Bioequivalencias
-Bibliografía
ATENCIÓN PRIMARIA Y ENSAYOS CLINICOS
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DEFINICION DE ENSAYO CLINICO
• Ya en la ley 59/ 20 Diciembre 1990 se define
en España Ensayo Clínico como:
“ A efectos de la Ley se entiende por ensayo
clínico toda evaluación experimental de una
substancia o medicamento, a través de su
administración o aplicación a seres humanos,
orientada hacia alguno de los siguientes fines:
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• A. Poner de manifiesto sus efectos
farmacodinámicos o recoger datos referentes
a su absorción, distribución, metabolismo y
excreción en el organismo humano.
• B. Establecer su eficacia para una indicación
terapeutica, profiláctica o diagnóstica
determinada.
• C. Conocer sus Reacciones Adversas y su perfil
de seguridad.
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BREVE REVISON HISTORICA
• 1747: Dr. James Lind , barco inglés Salisbury:
escorbuto.
• 1931: primera aparición del término ensayo
clínico.
• 1944: primer ensayo clínico controlado y
aleatorizado. Dr. Bradford Hill y la estreptomicina
como antituberculoso en EEUU
• 1982: comienzan los ensayos clínicos en España.
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TIPOS DE ENSAYOS CLINICOS
• Desarrollo Clínico: Fase I, II, III, IV
• Abiertos, Ciego, Doble Ciego, Triple Ciego (evita sesgos)
• Aleatorios (automatizados: evita sesgos de selección) y
no aleatorios.
• Paralelo, Cruzado (disminución de la variabilidad
biológica al ser el paciente su propio control)
• Controlado (placebo ó referencia) y no controlado
(enfermedades que no tienen comparador y el efecto
placebo no interesa)
• Prospectivos, Retrospectivos (Metaanalisis, cuidado
con los pacientes muertos)
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TIPOS DE ENSAYOS CLINICOS
DESARROLLO CLINICO
• FASE I:
- Muestra pequeña de 30 a 100 voluntarios
sanos.
- Pacientes sanos (remuneración).
- Objetivo : seguridad, PK, PD.
- Diseño: Abierto, simple o doble ciego.
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TIPOS DE ENSAYOS CLINICOS
DESARROLLO CLINICO
•
-
FASE II:
Muestra de 100 a 400 pacientes.
Pacientes (no remuneración).
Objetivo : Eficacia, indicaciones, búsqueda de
dosis, mecanismo de acción, seguridad y PK a
dosis múltiples.
- Diseño: Aleatorizado, doble ciego, controlado
con placebo y criterios de inclusión exclusión
estrictos.
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TIPOS DE ENSAYOS CLINICOS
DESARROLLO CLINICO
• FASE III:
- Muestra de 1000 a 3000 pacientes. Extrapolable
a la población.
- Pacientes (no remuneración).
- Objetivo : Confirmación eficacia, indicaciones,
dosis y pauta de tratamiento. Seguridad a largo
plazo. Interacciones. PK. Clínica y
Biodisponibilidad. Formulación galénica definitiva
- Diseño: Aleatorizado, doble ciego, controlado con
placebo y/o referencia y criterios de inclusión
exclusión menos estrictos.
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TIPOS DE ENSAYOS CLINICOS
DESARROLLO CLINICO
• FASE IV: tras comercialización, por exigencia de
las autoridades para el registro o por iniciativa del
laboratorio para innovaciones con el producto.
- Muestra: población.
- Pacientes (no remuneración).
- Objetivo: Nuevas indicaciones, nuevas
formulaciones o vías de administración.
Efectividad y seguridad en grupos especiales y la
práctica de la clínica habitual. Farmacovigilancia.
- Diseño: Aleatorizado, doble ciego, controlado con
referencia. Estudios Observacionales.
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ESTADISTICA
• La probabilidad: es la medida con variación desde
0 a 1, del grado de creencia en una hipótesis o
afirmación. Puede ser descriptiva o inferencial.
• En ensayos clínico se usa la inferencial que
permite extrapolar resultados de una muestra a
poblaciones.
• Caracteres----------------------variables cualitativas o
cuantitativas (escalas)------------------------------------------------historia clínica------------------ CRD----------análisis estadístico---------------------------resultados.
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ESTADISTICA
• Ho: hipótesis nula, dice que entre el fármaco A y B no hay
diferencia y las observadas son por la variabilidad biológica
o el azar. El análisis estadístico pretende rechazarla y
aceptar la Ha que confirma una diferencia lo
suficientemente grande como para ser estadísticamente
significativa entre el fármaco A y B (para bien o para mal) y
que por lo tanto no se explica solo con el azar o la
variabilidad biológica. Esto se mide con el valor p (grado de
significación estadística). Cuanto menor sea mas rechaza la
Ho. El valor de p se asigna de forma subjetiva y suele usarse
entre 0,01 - 0,05 (mas alternativa en mercado – menos
alternativa y mas grave la enfermedad). Cualquier valor por
debajo de estos significa que la probabilidad de que la
diferencia observada sea debida al azar es pequeña.
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ESTADISTICA
•
•
•
ERRORES ALEATORIOS:
Error tipo 1: Ho es verdadera y concluimos que es falsa. Riesgo α (se mide con p):
nos indica la probabilidad de cometer el error tipo 1. Valores aceptados 0.01 (1%)
a 0.05 (5%)
Error tipo 2: Ho es falsa y concluimos que es verdadera. Riesgo β (se mide con 1 –
β, poder estadístico del ensayo): nos indica la probabilidad de que si Ho es falsa,
nuestro estudio lo muestre. Valores aceptados 0,10 (10%) a 0,20 (20%)
PRESENTACION DE UN RESULTADO:
El 90 % de los pacientes vivieron 12 meses…………
El 90% de los pacientes vivieron 12 meses frente a 8 meses con el medicamento B
-n= sujetos.
-p= ej. 0,01, 0,02, 0,03 hasta 0,05 esta aceptado/ -IC: ej. 99%) equivale a p de
0,01.
-poder estadístico del ensayo: ej. 80 % (si realizamos 100 veces este ensayo
podremos demostrar lo mismo 80 veces)
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PARTICIPANTES EN ENSAYOS CLINICOS
• AEMPS, EMEA, FDA (Inspeccionan)
• CEIC Comité Etico de Investigación Clínica (Central, local y regional).
Composición: Presidente (director del centro), permanentes:
experto en farmacología, un farmacéutico y 2 médicos con
experiencia en EECC, bioestadístico si lo hubiera, alguien sin
relación con el centro, no permanentes: juristas, ingenieros, etc…
• INVESTIGADOR (PRINCIPAL Y COLABORADORES)
• EQUIPO INVESTIGADOR (ENFERMERIA, FARMACIA, RADIOLOGIA,
ANALISIS)
• LABORATORIO (Audita)
• SUBCONTRATA GESTION DEL ENSAYO CLINICO (Persona o Empresa)
• Monitor del ensayo (Pre-audita)
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DOCUMENTOS DE UN ENSAYO
CLINICO
• Protocolo y Enmiendas junto con los protocolos
enmendados.
• CIP / ICF (consentimiento informado) y subsiguientes
versiones.
• IB (manual del investigador) / IMPD /SMPC (ficha técnica) y
actualizaciones.
• AEs, SAEs, SUSARs (perfil de acontecimientos adversos).
• ISF (Investigador y Farmacia) (archivo del centro).
• Sobres de randomización (para conocer la medicación de
rescate) S/Ap.
• CRD / CRF (Cuaderno de recogida de datos).
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PLAZOS DE UN ENSAYO CLINICO
PRESENTACION DE DOSSIER INICIAL A
LA AEMPS (RA) Y A CEICs (IEC or IRB)
VALIDACION
ECs
1
5
SUBMISION
EVALUACION
MES 1
15
VALIDACION
RA
EVALUACION
MES 2
MES 3
15
20
ACLARACIONES
/RESPUESTAS
DICTAMEN
EVALUACION
MES 1
16
SUBMISION
15
EVALUACION
MES 2
26
±26
MES 3
ACLARACIONES
/RESPUESTAS
AUTORIZACION
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PLAZOS DE UN ENSAYO CLINICO
MAINTENANCE Y CLOSE OUT– CEIC
AEMPS
• Durante el ensayo aparecen innumerables cambios de los
cuales hay que notificar o pedir evaluación a los CEICs y a la
AEMPS (en ocasiones solo a uno de los 2). Estos cambios
pueden afectar a la ficha técnica del producto a documentos
el dossier inicial, etc…
• Se debe presentar el Anexo 1D antes de 90 días ( o cuando el
protocolo establezca que es el final de estudio a CEICs y a
AEMPS.
• Debe presentarse un informe final a CEICs y a AEMPS durante
el siguiente año.
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LEGISLACION DE ENSAYOS CLINICOS
• http://www.aemps.es/actividad/invClinica/ensayosClinicos.htm
• http://ec.europa.eu/enterprise/sectors/pharmaceuticals/document
s/eudralex/index_en.htm GCP (CPMP/ICH/135/95)
• http://www.fda.gov/
• Directiva 2001/20/EC del Parlamento Europeo, 4 abril 2001
• Guía detallada Europea, octubre 2005
• Ley Española 29/2006, 26 julio, (título III específico Ensayos Clínicos,
título X y capítulo II)
• Real Decreto Español 223/2004, 6 febrero
• Orden SCO/256/2007, 5 febrero, (buena Práctica Clínica, requisitos
fabricación o importación)
• Aclaraciones sobre la Aplicación de la Normativa de Ensayos
Clínicos, versión 6, Mayo 2008
• Declaration of Helsinki 1964
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ATENCION PRIMARIA
• INSTALACIONES (carro de paradas, analíticas, ECG, peso y medidor
de altura, sala de espera de pacientes, sala de camillas, servicios
ambulatorios, nevera con termómetro y registros, congelador con
termómetro y registros, centrífuga si/no refrigerada, botiquín para
medicación de rescate, acceso a historias en papel o electrónicas
con antivirus y “audit trail”)
• PERSONAL (Investigadores, enfermería, farmacéutico de area,
gestor de EECC)
• En la comunidad Valenciana solo existen CEICs locales, un centro
de salud debe reportar al CEIC Regional de centros de salud y al
CEIC del Hospital de Referencia.
• Tipos de ensayos clínicos a realizar: Bioequivalencias y cualquier
ensayo clínico que no requieran hospitalización o sea necesaria la
participación de un servicio y/o investigador especialista del que
no disponga ese centro de salud.
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BIOEQUIVALENCIAS
Biodisponibilidad: “velocidad y magnitud en la que un principio
activo es absorvido a partir de una formulación farmaceutica y
se hace disponible en el lugar de acción” Directriz Europea
(III/58/89/CEE)
CARACTERISTICAS:
• Sujetos sanos (remunerado)
• Entre 12 y 30 pacientes.
• Medida comparativa con la referencia de niveles plasmáticos,
excreción urinaria del fármaco o metabolitos. Raramente se usa
el efecto terapéutico como evaluador.
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BIBLIOGRAFIA
• http://www.aemps.es/actividad/invClinica/ensayosClinicos.htm
• http://ec.europa.eu/enterprise/sectors/pharmaceuticals/documents/eudr
alex/index_en.htm GCP (CPMP/ICH/135/95)
• http://www.fda.gov/
• Real Decreto Español 223/2004, 6 febrero
• Directiva 2001/20/EC del Parlamento Europeo, 4 abril 2001
• Monografias diseño del Medicamento. , Talleres Graficos
Peñalara, S.A. Fuenlabrada (Madrid)
• Bakke, O.M., Carné, X., Alonso García, F., (1994) “Ensayos
Clinicos con Medicamentos”
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20
PREGUNTAS
ATENCIÓN PRIMARIA Y ENSAYOS CLINICOS
21
MUCHAS
GRACIAS
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