FARMACOCINÉTICA
CLÍNICA
CESAR GARCIA CASALLAS
QF MD Msc
FARMACOCINÉTICA
FARMACODINÁMIA
UNIÓN
COMPETITIVA
TEJIDO
L
A
D
M
E
ADMINISTRACIÓN
PLASMA
BIOTRANSFORMACIÓN
ELIMINACIÓN
ORINA
HECES/BILIS
[RECEPTOR]
UNIÓN
RECEPTOR
DEGRADACIÓN
INTRACELULAR
EFECTO TOXICO
EFECTO TERAPÉUTICO
FARMACOCINÉTICA



Es la rama de la Farmacología que estudia el paso
del Fármaco a través del organismo en función del
tiempo y de la dosis. Comprende los procesos de
liberación, absorción, distribución,
metabolismo o biotransformación y excreción
de las drogas.
BIOTRANSFORMACIÓN:
Los fármacos para ser eliminados del organismo
deben ser biotransformados o metabolizados en
compuestos polares ya que tienden a ser muy
lipofílicos y se encuentran no ionizados al pH
fisiológico.
3
OBJETIVOS
 Individualización
del régimen de
dosificación
 Detección de interacciones
 Alteraciones de la biodisponibilidad
 Resistencia al tratamiento
 Respuesta ineficaz
 Intoxicaciones
FARMACOCINETICA
6
D
jarabe
CONCENTRACIONES
SANGUÍNEAS
ORGANISMO
kel
ka
Vd
C
Concentración
APLICACIÓN
Tiempo
D = dosis administrada
Vd = vol. de distribución
C = conc. en plasma
Kel = cte. de eliminación
Ka = cte. de absorción
Parámetros farmacocinéticos después de una
administración p.o.
Concentración al pico
(Cmax)
4,5
Concentración plasmática (µg/ml)
4
Tiempo al pico de la
Concentración (tmax)
3,5
3
2,5
Área bajo la curva
De la Conc. Vs Tempo
(AUC)
2
1,5
Vida media de eliminación
(t1/2)
1
0,5
0
0
2
4
6
8
Tiempo después de la administración (h)
10
12
Concentración plasmática (µg/ml)
Parámetros farmacocinéticos después de una
administración i.v.
9
8
7
6
Volumen de distribución
(Vd)
5
4
Depuración
Cl
3
2
t1/2
AUC
1
0
0
2
4
6
8
10
Tiempo después de la administración (h)
12
BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA
Concentración Plasmática
Biodisponibilidad = {AUC oral / AUC i.v. } x 100
Fármaco i.v.
AUC
i.v.
AUC
Fármaco p.o.
oral
Tiempo
METABOLISMO DE PRIMER PASO
(INTESTINAL, HEPÁTICO)
BIODISPONIBILIDAD

Definición:

Parámetros farmacocinéticos:
Grado y velocidad
AUC0-∞ (µg.h/mL), Cmax (µg/mL), tmax (h)

Utilidad:
Permite establecer si el fármaco alcanza
niveles suficientes para producir un efecto.
FACTORES INVOLUCRADOS EN EL
PROCESO DE ABSORCIÓN







Variaciones de absorción a lo largo del tracto
G.I.
Velocidad de vaciado gástrico
Metabolismo G.I.
Edad y variaciones individuales (sexo, peso).
Enfermedades.
Motilidad y flujo sanguíneo a nivel G.I.
Efecto del alimento e ingesta de fluidos.
DISTRIBUCIÓN
Transporte de un fármaco por todo el organismo.
Volumen hipotético en el cual el fármaco se esta
distribuyendo
C = Dosis/Volumen
Vd = Dosis/C
[l/kg, l/m2]
DISTRIBUCIÓN
Vd =
Unión a proteínas plasmáticas
Vd =
Unión a proteínas plasmáticas
Unión a proteínas tisulares
Vd
t 1/2
DISTRIBUCIÓN
FACTORES QUE AFECTAN LA
DISTRIBUCIÓN



Flujo sanguíneo:
Unión a proteínas:
Interacciones farmacológicas:
ElIMINACIÓN


Excreción: Fármaco sin modificar
Metabolismo hepático: Fármaco
modificado
Toxicidad
Sistémica
Inactivación
Fármaco
Fármaco
Inactivación
Activación
Eliminación
Toxicidad
sistémica
Activación
Citotoxicidad
METABOLISMO
Fármaco
original
Metabolito (Activo, Inactivo)
(hidrosoluble)
Sitio más importante del metabolismo
Fármacos antineoplásicos
metabolizados por CYP P450
2A6
Tegafur
2B6
Ciclofosfamida
Ifosfamida
2C8
Paclitaxel
2C9
Ciclofosfamida
2C19
Talidomida
2D6
Tamoxifen
3A4
Ciclofosfamida
Ifosfamida
Etopósido
Tamoxifén
Docetaxel
Paclitaxel
PARÁMETRO FARMACOCINÉTICO DEL
METABOLISMO


La Depuración plasmática total y la Depuración
renal
Volumen teórico de plasma que se esta limpiando
del fármaco por unidad de tiempo.
Depuración = Eliminación
Cl = Dosis/AUC [mL/min, L/h]
VIDA MEDIA (t1/2)
Tiempo necesario para que
la concentración del fármaco
disminuya a la mitad.
t1/2 =
Eliminación
t1/2 = ln2 /Kel
[min, h]
t1/2 D y t1/2 Elim
El objetivo de una terapia
farmacológica es: lograr
niveles sanguíneos del
fármaco que sean suficientes
para producir el efecto
deseado y mantener estos
niveles mientras dure el
tratamiento
Dosis Múltiples (p.o.)
Dosis Múltiples (i.v.)
Dosis Fijas Repetidas (p.o.)
Concentración al estado estacionario del
fármaco
Tiempo para alcanzar un estado
estacionario (Css)
Estabilidad no es alcanzada
inmediatamente. Puede tomar
varias horas o días.
Absorción
Eliminación
Tiempo para alcanzar Css
3.3 t1/2
Concentración de teofilina (mg/L)
25
20
15
A
B
10
5
0
0
8
16
24
32
40
48
Tiempo (h)
A = Infusión intravenosa continua; velocidad de administración de 37.5 mg/h
B = Administración en “bolus” intermitente 300 mg cada 8 horas
Infusión intravenosa y administración tipo
“bolus” de Teofilina
Velocidad de administración
Concentración al edo. estacionario (Css) = ----------------------------------CL
--
Infusión intravenosa continua de 37.5 mg/h
- Administración en “bolus” intermitente de 300 mg cada 8 horas (Velocidad de
administración (dosis/intervalo de administración)
Los parámetros utilizados en las simulaciones son: CL=2.6 L/h; Vd=30 L; t1/2=8 h.
En el edo en equilibrio estacionario, la Cp= 14.4 mg/L.
El margen terapéutico para teofilina es de 10-20 mg/L (55-110 mmol/L)
FACTORES QUE PUEDEN MODIFICAR LA
FARMACOCINÉTICA
EDAD:
Recién Nacidos, niños, ancianos.
FACTORES FISIOLÓGICOS:
Sexo, Embarazo, Lactancia, Peso, y Superficie corporal
FACTORES GENÉTICOS:
Polimorfismos genéticos
FACTORES PATOLÓGICOS:
Insuficiencia renal, hepática y cardiovascular.
FACTORES AMBIENTALES:
Que alteren el metabolismo.
FACTORES CLÍNICOS:
Interacciones farmacológicas, técnicas depurativas, cirugía, etc.
POBLACIONES ESPECIALES

PACIENTES PEDIÁTRICOS Y GERIÁTRICOS

PACIENTES SOMETIDOS A POLITERAPIA

PACIENTES CON DISFUNCIÓN HEPÁTICA, RENAL, O CARDIACA

PACIENTES CON RESPUESTAS ANÓMALAS A DOSIS CONVENCIONALES
ALTERACIONES FISIOLÓGICAS EN
POBLACIONES PEDIÁTRICAS
(PERIODO NEONATAL)
ABSORCIÓN
* Incremento de pH
* Reducción de la motilidad G.I.
•
DISTRIBUCIÓN
•* Incremento de agua corporal total
•* Reducción de % albúmina
•METABOLISMO
•*
Menor proporción de enzimas
•EXCRECIÓN
•*
Menor flujo renal
•* Menor GFR (20-40% adultos)
ALTERACIONES FISIOLÓGICAS EN
POBLACIONES GERIATRICAS
ALTERACIONES FISIOLÓGICAS
* Disminución de agua corporal total y extracelular
* Disminución de la función renal
* Disminución de la capacidad de biotransformación
* Mayor susceptibilidad farmacológica y toxicológica
MODIFICACIONES FARMACOCINÉTICAS
* Incremento o disminución del volumen de distribución
* Disminución en la velocidad de eliminación
* Gran variabilidad interindividual
EMBARAZO
Implicaciones Farmacocinéticas
ABSORCIÓN
* Reducción de la motilidad G.I
* Disminución de la absorción
METABOLISMO
* Alteraciones a nivel hormonal
DISTRIBUCIÓN
* Incremento de peso y contenido graso
* Incremento del gasto cardiaco
* Reducción de albúmina
* Aumento en el Vd
EXCRECIÓN
* Incremento del flujo renal
* Incremento de la filtración
glomerular
FASES DE LA BIOTRANSFORMACIÓN


Los mecanismos de biotransformación
originan modificaciones de las drogas
llamados metabolitos, que son
usualmente sustancias más
hidrosolubles.
La Biotransformación se divide en 2
Fases:
– FASE I: Fase de Funcionalización
(Oxidación Reducción).
– FASE II: Fase de Conjugación.
43
FASE I: FUNCIONALIZACIÓN

Consisten en
 reacciones de oxidación y reducción: alteran o crean nuevos grupos
funcionales.
 reacciones de hidrólisis: rompen enlaces ésteres y amidas liberando
nuevos grupos funcionales.



Estos cambios producen en general un aumento en la
polaridad de la molécula y determinan algunos o varios de
estos resultados:
a) inactivación
b) conversión de un producto inactivo en otro activo, en
cuyo caso el producto original se denomina profármaco


c) conversión de un producto activo en otro también
activo, cuya actividad aprovechable con fines terapéuticos
puede ser cualitativamente similar o distinta de la del fármaco
original
d) conversión de un producto activo en otro activo, con
44
actividad tóxica.
FASE I
1.
2.
3.
REACCIONES DE OXIDACIÓN: se producen
preferentemente en la fracción microsómica
del hígado y de otros tejidos, también en
menor grado, en la mitocondria.
REACCIONES DE REDUCCIÓN: ocurren en la
fracción microsómica.
REACCIONES DE HIDRÓLISIS: se producen
en el plasma y en diversos tejidos.
FASE II
4.
REACCIONES DE CONJUGACIÓN: ocurren
en el hígado y otros tejidos.
45
REACCIONES DE OXIDACIÓN



CITOCROMO P-450: Es el más utilizado en el
metabolismo de fármacos, tanto por la variedad
de reacciones oxidativas a que da lugar como
por el número de fármacos que lo utilizan.
Ubicación: en la fracción microsómica del
hígado, que corresponde a las membranas que
conforman el retículo endoplásmico liso; por lo
tanto, para llegar a ellas, los fármacos deben tener
cierto grado de lipofilia.
Las enzimas que intervienen son
MONOOXIGENASAS DE FUNCIÓN MIXTA:
 Monooxigenasas: utilizan una molécula de O2, pero sólo
emplearán un átomo para la oxidación del sustrato.
 Función Mixta: el otro átomo de oxígeno se reduce para
formar agua por acción de un donante de electrones
46
externo.
REACCIONES DE OXIDACIÓN(Cit
P-450)
47
TIPOS DE REACCIONES OXIDATIVAS
48
FASE II


Son reacciones de conjugación, en las
cuales el fármaco o el metabolito procedente
de la fase I se acopla a un sustrato endógeno,
como el ácido glucurónico, el ácido
acético o el ácido sulfúrico, aumentando
así el tamaño de la molécula, con lo cual casi
siempre se inactiva el fármaco y se facilita su
excreción; pero en ocasiones la conjugación
puede activar el fármaco.
Ocurren generalmente en hígado aunque
también en otros tejidos.
49
REACCIONES DE CONJUGACIÓN
Otros tipos de Conjugaciones puede realizarse con:
•GLUTATIÓN
•METILO (METILACIÓN)
•RIBONUCLEOSIDOS Y RIBONUCLEOTIDOS
50
FUNCIÓN RENAL
EDAD
FGR
(ml/min)
1-10 días
15-45
1 mes
30-60
6 meses
50-100
1 año
80-120
1-70 años
80-140
70-80 años
70-110
80-90 años
45-85
GRACIAS
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FACTORES QUE PUEDEN MODIFICAR LA …