Errores congénitos del
metabolismo
Concepto

Antecedentes







Garrod 1908: Cuatro enfermedades
Følling 1934: descripción de PKU
Métodos cromatográficos 1940-1980
ADN - Bases moleculares de la genética 1950-1960
Genoma humano 2001  Genómica
Productos génicos  Proteómica
Definición:
“Trastorno bioquímico determinado genéticamente en el que la falta (o
alteración) de un enzima (proteína) origina un bloqueo metabólico con
consecuencias clínicas” (Dent C, 1968)
Tipos
Aminoácidos
 Lípidos y lipoproteínas
 Hidratos de carbono
 Proteínas
 Purinas
 Oligoelementos

Epidemiología
Enfermedad
PKU, hiperfenilalaninemias
EOJA
Homocistinuria
Tirosinemia
Hipotiroidismo
Galactosemia
Deficiencia de biotidinasa
Hipoplasia suprarrenal congénita
Fibrosis quística
Drepanocitosis (raza negra)
Incidencia
1/12.000
1/250.000
1/250.000
1/150.000
1/4.000
1/50.000
1/350.000
1/12.000
1/2.500
1/1.400
Patogenia

Alteraciones del DNA nuclear o mitocondrial



Mutaciones puntiformes
Deleciones y otras alteraciones
Alteraciones de la síntesis/procesamiento del RNA
Genes
AB
BC
CD
DE
Proteínas
(Enzimas)
ab
bc
cd
de
A
B
C
D
Metabolismo intermediario
E
Patrones de herencia monogénica





Autosómica dominante
Autosómica recesiva
Ligada al cromosoma X
Herencia mitocondrial
Otras modalidades


Expansión de un triplete repetitivo (anticipación genética)
Huella paterna (“chromosome imprinting”) y Disomía uniparental
Enfermedades humanas con herencia
monogénica reconocida
Definida Sospechada
Autosómica recesiva
Autosómica dominante
Ligada a X
647
984
2.470
1.241
190
178
3.307
2.403
E.C.M. > 500 enfermedades, predominantemente A.R.
Consecuencias primarias de los ECM
5
-
1
A
extracelular
A
B
intracelular
Membrana
1. Alteración del transporte de membrana.
2. Bloqueo enzimático de B a C:
a) Deficiencia de C.
b) Acúmulo de A y B (soluble ó insoluble).
3. Aumento de D (vía alternativa) por exceso de B.
4. Defecto entre la intereacción de apoenzimacofactor obligatorio.
5. Inhibición del feed-back de la conversión de A  B.
2
C
4
3
D
Apoenzima
+
cofactor
ECM: Síndromes característicos
 Síndrome neurológico
 Acidosis metabólica
 Trastorno H-E / Nefropatía
 Osteopatía / Raquitismo
 Síndrome hepático
 Síndrome cardíaco
 Síndrome de depósito
R. Nacidos: Síndrome metabólico agudo
Lactantes: Síndrome metabólico recurrente (enfermedad aguda)
Manifestaciones clínicas

Enfermedades con olor peculiar de la orina
Fenilcetonuria (PKU)
Tirosinemia hereditaria
Enfermedad de jarabe de arce
Aciduria isovalérica
Aciduria glutárica tipo II
Deficiencia múltiple de carboxilasas
Trimetilaminuria

Rancio, orina de ratón
Col hervida
Almíbar, azúcar quemado
Queso, pies sudados
Pies sudados
Orina de gato
Pescado
Enfermedades con color peculiar de la orina/pañales
Aciduria homogentísica
Malabsorción de triptófano
Hiperuricosurias
Porfirias
Negro
Azul
Anaranjada
Vino de Oporto
Síndromes clínicos (1)

Síndrome neurológico






Encefalopatía aguda (hiperamoniemias, hiperglicinemias)
Encefalopatía crónica (PKU, EOJA, esfingolipoidosis)
Alteraciones del movimiento (distonía, ataxia)
Hipotonía/Parálisis (miopatía mitocondiala, miastenia cong.)
Deficiencia mental (hipotiroidismo, PKU, EOJA....)
Trastorno psiquiátrico (PKU, EOJA)
Síndromes clínicos (2)

Acidosis metabólica, alteraciones H-E y Ca/P






Insuficiencia renal crónica
Acidosis renal / Nefrocalcinosis
Raquitismo
Cetoacidosis
Acidosis láctica
Acidurias orgánicas
Síndromes clínicos (3)

Síndrome hepático





Ictericia, hepatomegalia, ascitis
Hipertransaminasemia
Hipoglucemia
Coagulopatía
Hiperamoniemia
Síndromes clínicos (4)

Síndrome cardíaco




Cardiomiopatía
Arritmias cardíacas
Enfermedad coronaria y arterioesclerosis precoces
Xantomas
Síndromes clínicos (5)

Síndrome de depósito



Enfermedades lisosomiales
Enfermedades de peroxisomas
Enfermedades mitocondriales
Hepatomegalia
Esplenomegalia
Encefalopatía
Osteopatía
Miopatía
Anemia
Enfermedad metabólica aguda del RN
Infección congénita
Sepsis
Encefalopatía isquémico-hipóxica
HIV
Intoxicación
RN con
Dificultades de alimentación
Escasa ganancia ponderal / Desmedro
Hipotonía
Convulsiones
Letargia
Olor peculiar
Hipoglucemia, hiperamoniemia, acidosis
Enfermedad metabólica aguda (ECM)
Exámenes de
Laboratorio
Glucemia
Amoníaco
pH y bicarbonato
Calcio, Magnesio
Acetona
Diagnóstico
 Diagnóstico individual (caso índice)
- Manifestaciones clínicas
- Laboratorio
Bioquímica
Enzimología
Histopatología, histoquimia


Genética molecular
Diagnóstico Prenatal
Despistaje sistemático de poblaciones
“screening neonatal”
Diagnóstico
 Pruebas diagnósticas iniciales en RN y
lactantes con sospecha clínica de ECM
SANGRE
Hemograma y plaquetas
Gasometría, ionograma (gap aniónico)
Glucosa
Amoníaco, lactato
Calcio, magnesio
Función hepática
Aminoácidos (cuantitativo)
Carnitina, galactosa
Congelar a -20 ºC (2-5 ml)
ORINA
Acetonas (tira reactiva)
Cuerpos reductores (Clinitest®)
Test de Brand, DNPH
Acidos orgánicos
Congelar a -20ºC (10-20 ml)
Diagnóstico

Diagnóstico prenatal



Pre-implantación (fertilización in vitro)
Biopsia corial (embrión implantado)
Líquido amniótico y biopsia fetal (>16
semanas)
Diagnóstico
Despistaje sistemático en recién nacidos
 Programa integrado con recursos legales, humanos y materiales.
 Educación de la población y del personal sanitario.
Estandarización del test de “screening”, que debe ser:
 Método simple.
 Relación coste/beneficio adecuada.
 Alta sensibilidad (% de niños afectados con test +)
 Alta especificidad (% de niños sanos con test -).
 Recuperación de los niños con resultado positivo.
 Confirmación diagnóstica.
 Tratamiento.
 Seguimiento y evaluación de los pacientes.
Diagnóstico
Despistaje sistemático en recién nacidos (España)
Objetivo Diagnóstico precoz de:
- Fenilcetonuria (aminoacidopatía)
- Hipotiroidismo congénito (déficit congénito de la
síntesis de hormona tiroidea)
Método Muestra de sangre desecada:
- Todos los recién nacidos
- A las 48-72 h de vida
- Laboratorio de referencia
Tecnología
- Espectrofluorometría (bioquímico)
- Radioinmunoanálisis
- Espectrometría de masa
Tratamiento


Sintomático y de soporte
Control de la acumulación del substrato




Remplazamiento del producto




Restricción dietética (fenilcetonuria, galactosemia)
Limitación de la producción endógena (glucogenosis II)
Eliminación del substrato (hemosiderosis, hiperuricemias)
Tratamiento sustitutivo del producto deficiente (hipotiroidismo)
Remplazamiento del producto génico (enfermedad de Gaucher)
Tratamiento con cofactores
Transferencia génica


(vitaminas)
Transplante de órgano (tirosinemia familar, cistinosis)
Transferencia de genes con vectores (ingeniería genética)
Prevención

Consejo genético





Requiere el diagnóstico exacto del trastorno y conocer su
pronóstico (mortalidad, morbilidad)
Patrón de herencia conocido (riesgo en otro descendiente)
Legislación específica
Condicionamientos éticos de los padres
Sobre el embrión (FIV)


Elección de sexo (herencia ligada a X)
Diagnóstico pre-implantación
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