FENILCETONURIA E
HIPERFENILALANINEMIA.
DEL LABORATORIO A LA CLÍNICA.
EXPERIENCIA EN ARAGÓN
SARA BELTRÁN GARCÍA
ENFERMEDADES METABÓLICAS. HUMS
18 MAYO 2011
PROCESO
R e c o g id a d e m u e s tra a la s 4 8 h d e l n a c im ie n to
S . B io q u ím ic a
SI
NO
¿ R e s u lta d o a lte ra d o ?
R e p e tir c a rtó n
¿ R e s u lta d o a lte ra d o ?
In fo rm e
SI
C o n s u lta m e ta b o lis m o
NO
In fo rm e
E s tu d io e s p e c ífic o
ES NECESARIA LA EXISTENTE Y EXCELENTE COMUNICACIÓN Y RELACIÓN
ENTRE EL LABORATORIO Y LOS CLÍNICOS
Historia
•
1934 A. Fölling
describió por 1ª vez
enfermedad en dos hermanos con: Retraso
Mental + Olor especial. HAR.
“Idiocia
fenilpurívica”
• 1937 Penrose y Quastel Fenilcetonuria (PKU).
Bickel restricción de Phe dieta.
• 1961 test Gutrie.
Dx precoz, prevenir retraso
mental.
• 1980 se describe SPKUM
• 1983 Woo gen PAH cromosoma 12 (q22-q24.1)
• 1999 Kure nuevo tratamiento BH4
FENILALANINA >120 nmol/mL
FENILALANINA(Phe)
HIPERFENILALANINEMIA
TIROSINA (Tyr)
PAH 98%
BH4 2%
La incidencia global es de 1/10.000 recién nacidos.
En España la incidencia estimada es de 1:19747 para PKU y de 1: 12422
la de las HPA moderadas y benignas.
CLASIFICACION
• PKU CLÁSICA: Phe dx >1200 nmol/mL (> 20 mg/dl)
• PKU MODERADA: Phe dx 600-1200 nmol/mL ( 10-20 mg/dl)
• PKU SUAVE: 360-600 nmol/mL (6-10 mg/dL)
• HFA BENIGNA: 120-360 nmol/mL (2-6 mg/dL)
• Tolerancia de Phe (mg/dia) diferente y la actividad residual
enzimática
Fenotipo
% actividad
Cifras Phe
Tolerancia
Tolerancia
Prevalencia
residual
al
Phe
media a Phe
en España
PAH
diagnóstico
(mg/kg/día)
(mg/día)
PKUC
< 1%
> 20
< 20
250 – 350
15.7%
PKUM
1 – 5%
> 10 – 20
20 – 25
350 – 400
9.0%
PKUS
> 5%
> 6 – 10
25 – 50
400 – 600
23.0%
HPAB
> 5%
2.5 – 6
> 50
> 600
47.7%
*Trefz FK, Bartholomé K, Bickel H, Lutz P, Schmidt H, Seyberth HW. In vivo residual activities of the
phenylalanine hydroxylating system in phenylketonuria and variants. J Inherit Metab Dis 1981; 4: 101102.
Clínica
• PKUC:
Retraso mental y motor, microcefalia, epilepsia, eczema,
hiperactividad y rasgos psicóticos (tendencias destructivas,
automutilaciones impulsividad y ataques de agresividad.)
Epilepsia generalizada (25%) o síndrome de West.
Fenotipo característico: ojos, piel y cabellos claros, olor
corporal especial y eccema (30%)
Tratada precozmente buena evolución, CI dentro de la
normalidad (inferiores a los grupos control) y con pequeñas
dificultades en el aprendizaje, torpeza motriz, dificultades
grafoperceptivas, hiperactividad y trastornos del sueño.
Los niveles elevados de Phe plasmática durante los primeros
6 años de vida se correlacionan negativamente .
• Hiperfenilalaninemia maligna (2%)
Los defectos de cofactor o del metabolismo de la BH4,
presentan manifestaciones clínicas mucho más severas y
en ocasiones no responden al tratamiento .
•
El síndrome de fenilcetonuria materna (SPKUM), es una
embriopatía observada en hijos de madres afectas de
HPA.
CIR (40%)
Cardiopatía congénita (12%)
Microcefalia (73%)
Retraso mental (92%)
Dismorfias faciales (hipertelorismo, fisuras
palpebrales cortas, epicanto, paladar ojival, micrognatia,
filtrum largo, labio superior fino, pabellones auriculares
grandes o poco desarrollados).
TRATAMIENTO
V. Normales
40-90 nmol/mL
PRECOZ!! Antes del 10º día
No existe un consenso unánime entre las sociedades
científicas sobre la cifra de phe a partir de la cual se
deben restringir las proteínas de la dieta.
240 μmol/L
Inicio
España
Reino Unido
Alemania
E.E.U.U.
AECOM 1998
> 360 μmol/L
> 420 μmol/L
> 600 μmol/L
> 600 μmol/L
0-6 años
< 360 μmol/L
< 360 μmol/L
< 240 μmol/L
< 360 μmol/L
6-9 años
< 480 μmol/L
< 480 μmol/L
< 240 μmol/L
< 360 μmol/L
9-12 años
< 600 μmol/L
< 480 μmol/L
< 900 μmol/L
< 360 μmol/L
tratamiento
TERAPIA GENICA
TERAPIA ENZIMATICA
AA LARGOS NEUTROS
SOPORTE:
SUPLEMENTO PROTEICO SIN PHE
CALCIO
LCP(W3/W6)
B12...
TETRAHIDROBIOPTERINA/BH4
DIETÉTICO
DIETETICO
DIETA RESTRINGIDA EN PHE, suplementada otros aa como
tyrosina, vitaminas y oligoelementos.
PKU ANAMIX INFANT, PHENYL FREE 1, 2, 3 +/ L. MATERNA
LACTANTES
13,1 grms prot/100gr
457 kcal/100 grms
LACTANTES
16,2 g de proteina/100 g
500 Kcal/100 g
NIÑOS
22g de proteina/100 g
410 kcal/100g
ALIMENTOS NATURALES:
Con escaso o nulo contenido proteico (<30mg/100g): frutas
verduras y hortalizas. Libre administración.
Contenido proteico significativo (>30 mg/100g), permitidos
pero a controlar: cereales, legumbres, patatas, brócoli, espinacas,
guisantes, plátanos….
Alto contenido proteico, “excluidos a priori” de la dieta, en
función de la tolerancia: carnes, pescados, huevos, leche y
derivados.
5% proteínas === Phe
Alimentos MANUFACTURADOS sin Phe:
Leches harinas, pan, galletas, pasta, arroz, sucedáneo de huevo,
de embutidos….
fundamentales para la confección del menú de estos niños por su
variedad y calidad.
APROTEN, SANAVI, LOPROFIN
SUPLEMENTOS proteicos sin Phe:
La dieta es hipoproteíca, es imprescindible un aporte proteíco
(sin Phe).
Se emplean mezclas de L-aminoácidos que en ocasiones están
combinados con hidratos de carbono o grasas y enriquecidos en
vitaminas y minerales.
SHS
PKU ANAMIX INFANT (13,1g prot/100 g) (XP analog LCP)
PKU ANAMIX JUNIOR LQ (10g prot/125ml=1 botella) XP
MAXAMAID (25 gr prot/100 g)
LOPHLEX LQ 10 (cereza, citrus naranja y tropical)
(=10 g prot)
LQ 20 (= 20 g prot)
LOPHLEX SOBRES (1= 20g prot)
ADD-INS (1 sobre=10 g prot)
XP MAXAMUM (39g prot/100 g)
ENCUESTA DIETETICA DE 3 DIAS
CALCULO:
PROTEINAS TOTALES
PHE (mg/kg/dia)
HIDRATOS DE CARBONO
GRASAS
FARMACOLÓGICO
KUVAN ®
(dihidrocloruro de saproterina)
Cofactor de la PAH
comprimidos de 100 mg
DOSIS
5-20 mg/kg/día
única toma al día
TEST DE RESPUESTA
- CORTO: 48h
sobrecarga phe 100mg/kg + BH4 20mg/kg
control phe 0,4,8,12 y 24h
Positivo <30% a las 8h o 50%a las 24h
- LARGO (Ensayo teraputico) 7 dias-meses
PACIENTES A TRATAR,
¿QUÉ NOS PUEDE AYUDAR?
Pacientes respondedores a la BH4
Fenotipo bioquímico (Phe al dx)
Phe (dx) 900nmol/ml
Genotipo (no correlacion genotipo-fenotipo)
¡OJO!
NO FACTORES
DETERMINANTES
¿CÓMO LO HACEMOS NOSOTROS?
Iniciamos sapropterina 10 mg/kg/día
Misma dieta
Control analítico en 1 semana
1 mes
< Phe
Phe >
Aumentar ingesta de Phe
Aumentar dosis sapropterina
Control analítico en 1 semana
OTROS
Terapia génica: Transferir mediante vectores genes de PAH
(ensayo)
Aminoácidos largos neutros
“Bloqueo” de la absorción intestinal y del paso al sistema nervioso
central de la phe, mediante el uso de suplementos orales de
“aminoácidos largos neutros” (LNAA).
Uso en adolescentes y adultos con fracaso en la dieta
Tratamiento enzimático
● Terapia enzimática alternativa (PAL phe amonio liasa) :
transforma phe en ac. transcinamico
● Trasplante hepatico: corrige el deficit de PAH, con riesgo
quirurgico y de inmunosupresion
RECIÉN NACIDO
Ingresa para estudio
Recogida de muestras (DHPR en sangre y
pterinas en orina)
Inicio tratamiento dietético
– 24-48 horas sin proteínas
– Mantenemos lactancia materna
– Fórmulas sin Phe
Valorar inicio tratamiento farmacológico
(Kuvan)
Controles seriados de Phe/Tyr
CONTROLES PRIMER AÑO DE VIDA
CLINICO /ANALÍTICO/ DIETETICO
Los 2-3 primeros meses
Cada 1-2 semanas
3 meses – 6 meses
Cada mes
6 meses – 1 año
Cada 2-3 meses
Persiste necesidad
comunicación
FLUIDA
laboratorio/unidad
de seguimiento)
CONTROLES POSTERIORES
Mes 0
Mes 3
Mes 6
Mes 9
Mes 12
P, T, PC
X
Desarrollo
puberal
X
Exp.
Neurológica
X
DO
X
Desarrollo
cognitivo
X
Analítica
(Phe, Tyr,
AGCL)
X
X
X
X
X
Encuesta
dietéica
X
X
X
X
X
Bioquímica hemograma hepático metabolismo hierro, perfil lipidico,
aminoácidos ,Ac. Grasos, vit B12 y ac. Fólico, oligoelementos (se, zinc)
¿A QUIÉN DEBE MANTENERSE EL TRATAMIENTO A
LARGO PLAZO?
¿A todos en los que aumenta la tolerancia a la Phe?
¿A los que el tratamiento permite una dieta libre?
¿CUÁNTO TIEMPO DEBE MANTENERSE EL
TRATAMIENTO?
¿De por vida?
¿Hasta la edad adulta?
¿A QUÉ EDAD DEBE INICIARSE EL TRATAMIENTO?
¿Recién nacido?
¿Al año de vida?
< 4 AÑOS
¿En cualquier edad tras el diagnóstico?
NECESARIAS ENCUESTAS
DE CALIDAD DE VIDA
VALIDADAS
PARA PACIENTES PKU
NUESTRA
EXPERIENCIA
ENFERMEDADES
METABOLICAS
H.U.M.S
SEXO
Varón
Frecuencia
23
Porcentaje
57,5
Mujer
17
42,5
Total
40
100,0
Sexo
42,5%
n= 17
57,5%
n=23
CLASIFICACIÓN POR EDADES
Frecuencia
0-6 años
>= 6-10
>=10-15
>=15-20
>=20-30
>=30
Total
9
6
10
2
11
2
40
Porcentaje
22,5
15
25
5
27,5
5
100
Clasificacion edades
11
2
0-6 años
>= 6-10
>=10-15
>=15-20
>=20-30
>=30
2
9
10
6
CLASIFICACIÓN P.K.U
HPA benigna
PKU leve
PKU moderada
PKU clasica
Total
Frecuencia
12
7
9
12
40
Porcentaje
30,0
17,5
22,5
30,0
100,0
HPA moderada
PKU leve
PKU moderada
PKU clasica
PKU Clásica
30%
HPA benigna
22,5%
30%
PKU Moderada
17,5%
PKU Leve
TIPO DE TRATAMIENTO
Frecuencia
ni dieta ni fármaco
fármaco
solo dieta
Total
Porcentaje
9
22,5
21
52,5
10
40
25,0
100,0
Tipo de tratamiento
nidieta ni farmaco
farmaco
solo dieta
6 pacientes con KUVAN
Menores 4 años
25%
22,5%
2 de ellos inicio RN
No efectos secundarios
52,5%
Desarrollo neurocognitivo
Dra. Beatriz Puga González
Psicóloga
Centro de Crecimiento Andrea Prader
• Desde 1989 se lleva a cabo en el Centro Andrea Prader el
seguimiento del desarrollo psicomotor e intelectual de los niños
afectos de Hiperfenilalaninemia Clásica (PKU), detectados por
screening neonatal y tratados precozmente, al disponer de los
estándares del desarrollo psicomotor e intelectual del niño normal,
elaborados en este Centro.
• En ese punto de inicio se incorporaron niños de distintas edades,
aunque posteriormente se han ido controlando ya desde los
primeros meses de vida, estudiándolos sistemáticamente hasta los
18 años de edad.
Test empleados
• Escala de Desarrollo de la 1ª Infancia de BrunetLézine, de 3 a 24 meses.
• Escalas McCarthy de Aptitudes y Psicomotricidad para
Niños (MSCA), de 3 a 6 años.
• Escala de Inteligencia de Wechsler para Niños
(WISC), de 7 a 15 años.
• Escala de Inteligencia de Wechsler para Adultos
(WAIS), de 16 a 18 años.
Valores de referencia:
ESTUDIO LONGITUDINAL DEL DESARROLLO PSICOMOTOR E
INTELECTUAL DEL NIÑO NORMAL, DESDE LOS 3 MESES HASTA
LA EDAD ADULTA (Centro Andrea Prader)*
Muestra recogida entre 1980-1982.
Recién nacidos previamente definidos como normales.
Controlados cada 3 meses
1er año
cada 6 meses
2º año
posteriormente una vez al año.
Finalización del estudio entre 1998-2000 (18 años de edad).
Siempre la misma psicóloga, tanto para este estudio como para el
relativo a la PKU.
* Ferrández Longás A, Baguer L, Labarta JI, Labena C, Mayayo E, Puga B, Rueda C, RuizEcharri M. Longitudinal Study of Normal Spanish Children from Birth to Adulthood.
Antropometric, Puberty, Radiological and Intellectual Data. Pediatr Endocrinol Rev 2005; 2 (Suppl
4): 423-642.
PACIENTES PKU - DISTRIBUCIÓN POR EDADES
EDAD
Nº PACIENTES
EDAD
Nº PACIENTES
3 meses
3
8 años
14
6 meses
12
9 años
12
9 meses
16
10 años
12
12 meses
18
11 años
11
18 meses
16
12 años
10
24 meses
18
13 años
8
3 años
14
14 años
8
4 años
17
15 años
6
5 años
14
16 años
6
6 años
17
17 años
2
7 años
16
18 años
3
n: 26 (16 varones; 10 mujeres)
Abril 2011
Resultados en la Escala de Brunet-Lèzine, en SDS*
EDAD, meses
ÁREAS
3
n:3
6
n:12
9
n:16
12
n:18
18
n:16
24
n:18
0,5±0,8
-0,1±1,5
-0,4±0,8
-0,4±0,9
-0,9±1,1
-0,7±1,6
-0,7±0,5
0,2±0,8
0,2±1,1
0,1±1,1
0,0±0,8
-0,1±0,6
0,9±0,2
-0,2±1,0
-1,5±0,7
-1,2±1,0
0,0±1,0
-0,2±0,8
Sociabilidad
-0,5±0,9
0,2±0,9
-0,8±0,9
-1,2±0,8
-0,7±1,4
-0,5±0,9
CD TOTAL
-0,1±0,3
0,1±1,0
-0,6±0,8
-0,6±0,9
-0,5±1,1
-0,4±0,8
Control
Postural
Coordinación
Oculo-Motriz
Lenguaje
*Controles Centro Andrea Prader
Cociente de Desarrollo (CD)
Pacientes PKU/grupo control, de 3 a 24 meses
X
120
115
110
CONTROL
PKU
105
100
95
90
3
233
3
6
9
12
18
290
12
303
16
299
18
269
16
24 meses
260
18
n
n
Resultados en las Escalas McCarthty (MSCA), en
SDS*
Edad, años
Escalas
3
n:14
4
n:17
5
n:14
6
n:17
0,0±1,2
0,1±1,0
0,5±1,0
-0,1±1,2
PerceptivoManipulativa
-0,6±0,8
-0,8±1,0
-0,3±0,6
-0,6±1,0
Numérica
-0,1±1,1
-0,4±1,0
-0,6±0,6
-0,5±1,0
GENERAL
COGNITIVA
-0,2±1,0
-0,3±0,8
-0,1±0,5
-0,5±1,1
Memoria
-0,1±1,0
0,0±1,0
0,0±0,7
-0,4±1,1
Motricidad
-0,7±0,6
-0,8±0,9
-0,1±1,2
-0,1±1,0
Verbal
* Controles Centro “Andrea Prader”
Cociente de Intelectual (CI)
Pacientes PKU/grupo control, de 3 a 6 años
X
120
115
110
CONTROL
PKU
105
100
95
90
3
4
5
6
237
14
237
17
250
14
258
17
años
n
n
Resultados en las Escalas de Wechsler (WISCWAIS), en SDS*
EDAD
n
CI VERBAL
CI MANIPULATIVO
CI TOTAL
7
16
-0,3±0,9
-0,6±0,7
-0,5±0,8
8
14
-0,2±0,8
-0,5±0,6
-0,4±0,7
9
12
-0,5±0,6
-0,9±0,5
-0,9±0,5
10
12
-0,8±0,7
-0,9±0,7
-1,0±0,6
11
11
-0,8±0,9
-0,6±0,7
-0,8±0,8
12
10
-0,6±1,1
-0,8±0,9
-0,7±0,9
13
8
-0,4±1,2
-0,7±0,9
-0,7±1,1
14
8
-1,0±1,1
-0,6±1,4
-0,9±1,2
15
6
-0,7±1,3
-0,7±1,1
-0,8±1,1
16
6
0,0±0,9
-0,4±0,8
-0,2±0,7
17
2
0,2±0,0
0,1±1,3
0,1±0,7
18
3
-0,3±0,1
-0,4±0,8
-0,4±0,4
*Controles Centro Andrea Prader
Cociente de Intelectual (CI)
Pacientes PKU/grupo control, de 7 a 18 años
X
125
120
115
110
105
CONTROL
PKU
100
95
90
85
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
248
16
250
14
243
12
233
12
233
11
235
10
217
8
204
8
201
6
189
6
169
2
158
3
años
n
n
Evolución del CD/CI de los pacientes PKU
Edad, años
n
Pacientes
Puntuación X
SDS
Controles
Puntuación X
n
1
18
101,4±8,3
-0,6±,0,9
107,1±8,9
299
2
18
101,3±6,7
-0,4±0,8
105,0±8,7
260
3
14
100,9±12,4
-0,2±1,0
102,9±12,6
237
4
17
103,2±11,3
-0,3±0,8
106,9±13,2
237
5
14
104,6±6,5
-0,1±0,5
105,7±11,8
250
6
17
103,6±12,9
-0,5±1,1
109,3±12,1
258
7
16
91,4±8,4
-0,5±0,8
96,8±10,7
248
8
14
93,4±7,7
-0,4±0,7
97,8±10,9
250
9
12
92,2±5,5
-0,9±0,5
102,0±10,8
243
10
12
90,8±7,5
-1,0±0,6
102,9±12,3
233
11
11
98,2±9,9
-0,8±0,8
107,9±12,5
233
12
10
102,5±12,0
-0,7±0,9
112,3±13,5
235
13
8
101,4±14,1
-0,7±1,1
110,0±13,1
217
14
8
102,0±16,2
-0,9±1,2
114,4±13,5
204
15
6
104,2±16,4
-0,8±1,1
114,4±16,1
201
16
6
109,3±6,5
-0,2±0,7
111,0±10,1
189
17
2
120,5±7,8
0,1±0,7
119,7±10,9
169
18
3
121,0±4,0
-0,4±0,4
125,8±10,8
158
Evolución del CD/CI de los pacientes
PKU, en SDS*
SDS
3
2
1
0
SDS
-1
-2
-3
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 años
18
18
14
17
14
17
16
14
12
*Controles Centro Andrea Prader
12
11
10
8
8
6
6
2
3
n
CONCLUSIONES
• Dado el escaso número de pacientes no se pueden
generalizar estos resultados a la población PKU.
• Sin embargo, los resultados obtenidos tienen el valor
propio de un estudio longitudinal y de la comparación
con estándares propios obtenidos por la misma
persona (error inter-observador cero, e intraobservador mínimo).
• En conjunto estos pacientes presentan un desarrollo
psicomotor e intelectual normal, aunque
prácticamente a todas las edades con valores por
debajo de la media.
CONCLUSIONES
• Bien un comienzo prenatal, bien la posibilidad de
mantener un equilibrio perfecto entre un aporte
mínimo y óptimo de fenilalanina y un nivel adecuado
de este aminoácido en plasma, bien los niveles
plasmáticos de tirosina, o bien la influencia de
otros factores externos a la anomalía, podrían ser
los responsables de estos pobres resultados.
• El tto con sapropterina es una alternativa real
al tto dietético.
– Patrón similar de aa y ac grasos
• Lo cual no excluye un control estricto
– Época de mayor vulnerabilidad del SNC
– Permite un adecuado seguimiento del
paciente.
• 25 años después hay que replantearse los
objetivos y metas clínicas y terapéuticas.
• El aumento de la supervivencia y la
desaparicon de los problemas neurológicos
condiciona la aparición de nuevos retos a los
que dar respuesta.
AGRADECIMIENTOS
A.BALDELLOU
I.GARCÍA
B.PUGA
LABORATORIO
PACIENTES PKU
Y
SUS FAMILIAS
GRACIAS