FENILCETONURIA
EN NUESTRO MEDIO
PUERTAS MARTÍN V, GONZÁLEZ GARCÍA B,
ALCALDE MARTÍN C.
SERVICIO DE PEDIATRIA
HOSPITAL UNIVERSITARIO
RÍO HORTEGA
VALLADOLID
INTRODUCCIÓN
 La fenilalanina es un aminoácido aromático esencial.
Constituye el 5 % de las proteínas. Sus niveles en sangre y
líquido cefalorraquídeo permanecen, en condiciones
normales, constantes durante toda la vida.
 Las hiperfenilalaninemias son un grupo de alteraciones
congénitas del metabolismo de la fenilalanina, que
conllevan un aumento de sus niveles en sangre por un
déficit de su hidroxilación.
 Cuando los valores sanguíneos de fenilalanina superan un
determinado límite se puede producir un daño irreversible
en el sistema nervioso del feto, del niño, y trastornos
funcionales en el adulto .
Historia de la PKU
 La fenilcetonuria (PKU) (OMIM: 261600) es:
 La primera causa de conocida de retraso mental.
 El primer trastorno metabólico conocido.
 La primera enfermedad metabólica con tratamiento efectivo.
 Fue descrita por primera vez por la escritora Pearl S. Buck
(1921), en un relato sobre su propia hija.
 La identificación bioquímica de la PKU comenzó en
Noruega en los años 20, describiendo el olor especial de la
orina. El Dr. Folling identificó que esta orina se coloreaba
de color verde al añadir cloruro férrico.
 Posteriormente Folling identificó al ácido fenilpirúvico,
como el causante de esta reacción, y en 1934 describió la
anormalidad bioquímica de la PKU.
Historia de la PKU
 El nombre de PKU fue atribuido a Lionel Penrose
que trabajó en el campo de las enfermedades
metabólicas en la década de los años 30.
 Fue el primero que inició una dieta restrictiva,
basada en azúcares, frutas y vitaminas que
abandonó al asociar malnutrición severa.
 En 1937 identificó la transmisión genética, de
forma autosómica recesiva, de la enfermedad.
 En 1937 el Dr. George Jervis identificó un defecto
de la función de la enzima fenilalanina hidroxilasa
como causante de la PKU.
Historia de la PKU
 El primer tratamiento dietético con éxito ocurrió
en la década de los 50.
 En un paciente de 17 meses, con retraso
psicomotor y clínica compatible con PKU clásica, el
Dr. Bickel preparó el primer producto sustitutivo
de proteínas libres de fenilalanina (phe), y
eliminaron las fuentes de fenilalanina de la
dietadel paciente.
 Presentó una evolución favorable y mejoría clara
en 2 semanas.
 Desde entonces el tratamiento se basó en una dieta
restringida en phe con suplementos proteicos.
Historia de la PKU
 El primer screening neonatal lo desarrolló Dr.
Robert Guthrie al final de los años 50 midiendo la
phe en papel seco.
 Entre 1960 y 1970 se desarrollaron los primeros
screening neonatales, iniciándose la dieta libre de
phe.
 En los años 80 se localizó el gen de la fenilalanina
hidroxilasa en el cromosoma 12.
 Se han identificado más de 500 mutaciones en el
gen de la PAH.
Historia de la PKU
 Inicialmente la dieta se recomendaba hasta los 5-6
años de edad, creyéndose que el exceso de phe no
tenía consecuencias negativas a partir de esta edad.
 Posteriormente aparecieron estudios donde
reflejaban un menor nivel intelectual, déficits
motores finos, dificultades en el aprendizaje,
disminución de la atención y trastornos
emocionales.
 A partir del año 2000 se recomendó el tratamiento
dietético de por vida en los pacientes PKU.
Historia de la PKU en España
 En España, bajo la iniciativa del Prof Federico Mayor
Zaragoza, se inició el primer programa de cribado
neonatal en Granada en el año 1968, que
posteriormente se extendió a toda España.
 En Barcelona en 1969, en Madrid en 1973 y
actualmente es universal en nuestro país.
 La recomendación del cribado neonatal tiene una
calificación A y un nivel de evidencia I.
ETIOLOGÍA
 La fenilalanina se metaboliza en tirosina, a través de una






hidroxilación, que requiere el enzima
fenilalanina hidroxilasa (PAH), y un cofactor la
tetrahidrobiopterina (BH4), ambas de origen hepático.
El cofactor BH4 se reduce de BH2 a BH4 por medio de la enzima
dihidropterina reductasa (DHPR).
El déficit de BH4 sólo corresponde a un 2% de las causas de
hiperfenilalaninemia.
La BH4 se sintetiza desde una molécula de GTP, y se recicla a través
de varias enzimas la más importante la DHPR.
Se han identificado mutaciones génicas responsables
de los defectos de síntesis de PAH y del BH4.
El gen de la PAH se encuentra en el cromosoma 12 (12q22-24.1)
La herencia se transmite de forma autosómica recesiva.
FISIOPATOLOGÍA
PKU por deficiencia de PAH
 El defecto de la función a nivel hepático de la PAH




conlleva un aumento de la fenilalanina en el organismo.
El exceso de fenilalanina es el responsable de los efectos
patógenos que tienen lugar en el organismo.
La hiperfenilalaninemia compite con el transporte de
tirosina a través de la barrrera hematoencefálica, por lo
que un exceso de fenilalanina supone una disminución de
tirosina en el sistema nervioso central.
El exceso de fenilalanina actúa como un patógeno por
competición directa con la glicina y glutamato cerebrales.
Por ello se producen trastornos de la transmisión
sináptica glutamato-dependiente, alteraciones de la
mielinización del cerebro y una disminución del
metabolismo energético.
FISIOPATOLOGÍA
Fenilalanina
hidroxilasa
Fenilalanina
Tirosina
Fe 2+, O 2
6R-BH4
4a-OH-BH4
Regeneración
de BH4
FISIOPATOLOGÍA
Por déficit BH4
 Si la hiperfenilalaninemia es debida a déficit de síntesis del cofactor
BH4 se afecta:
 El sistema de hidroxilación de fenilalanina,
 El sistema de hidroxilación de tirosina y de triptófano:
 Dando lugar a un defecto de síntesis de L –DOPA y de 5hidroxitriptófano (5HT) que es el precursor de la serotonina.
 Todo conlleva a un déficit de neurotransmisores dopaminérgicos y
serotoninérgicos, que asociado a la hiperfenilalanimenia produce un
daño en el sistema nervioso central.
 El déficit de BH4 puede deberse al déficit de DHPR o de las otras 4
enzimas que intervienen en sus síntesis y reciclaje.
 Los efectos en el cerebro son mucho más graves que la PKU por
déficit de PAH, y el tratamiento más complejo. Algunos autores la
denominan como la “PKU maligna”.
EPIDEMIOLOGÍA
 La incidencia global de las hiperfenilalaninemias es
alrededor de 1/10.000 recién nacidos en la población
general:


Formas moderadas y benignas de HPA la tienen de 1:12.422.
Formas graves (PKU) la tienen de 1:19.747
 Los déficits de cofactor BH4 suponen el 1–2 %.
 Variaciones raciales.
 En Europa alrededor de 1/ 12.000, en Japón es rara
(1/ 100.000) y prácticamente ausente entre judíos y
negros.
 En España hay una alta incidencia de
hiperfenilalaninemias suaves.
CLASIFICACIÓN
 Según etiología :

Primarias:
• Déficit de fenilalanina hidroxilasa (PAH)
• Déficit de tetrahidrobiopterina (BH4)

Secundarias
•
•
•
•
•
Prematuridad
Tirosinemia hereditaria
Insuficiencia hepática
Insuficiencia renal crónica
Medicamentos (metrotexate, trimetoprim)
CLASIFICACIÓN
 Las formas secundarias, suelen ser transitorias.
 No suelen acompañarse de hipertirosinemia. Las
causas más frecuentes son: Por inmadurez
hepática transitoria, prematuridad, drogas o
patología renal.
 Otras asociadas a hipertirosinemia (con o sin
hipermetioninemia): prematuridad, alta ingesta
proteica, galactosemia, fructosemia, otras
alteraciones hepáticas.
CLASIFICACIÓN
 Criterios de gravedad:
 Existen varías clasificaciones para la PKU, según las
diferentes escuelas.


A nivel internacional una de las más utilizadas es la
diferenciación forma benigna (2-10 mg/dl de Phe); forma suave
(10-20 mg/dl) y PKU clásica > 20 mg/dl.
La clasificación de la gravedad se puede basar en:
Cifra de Phe al diagnóstico (más común).
 Nivel de proteínas de alto valor biológico o Phe toleradas por el
paciente.
 Por las mutaciones encontradas en la genética, y su correlación
genotipo fenotipo.

CLASIFICACIÓN
 En nuestro medio según niveles de fenilalanina en
sangre al diagnóstico se clasifican :
Hiperfenilalaninemia benigna: fenilalanina en suero de 2,5 a
6 mg/dl (150-360 nmol/ml).
 Fenilcetonuria muy suave: fenilalanina en suero de 6 a 11
mg/dl (360-660 nmol/ml).
 Fenilcetonuria suave: fenilalanina en suero de 11 a 20 mg/dl
(660-1200 nmol/ml).
 Fenilcetonuria moderada: fenilalanina en suero de 20 a 30
mg/dl (1200-1800 nmol/ml).
 Fenilcetonuria severa: fenilalanina en suero mayor de 30
mg/dl (1800 nmol/ml).

CLASIFICACIÓN
 Según la tolerancia de Phe: (cantidad de Phe de la dieta
capaz de mantener las concentraciones plasmáticas de phe
dentro de un rango adecuado)
 Forma grave de PKU o clásica: tolerancia de Phe inferior a
350 mg/día.
 Forma moderada de PKU: tolerancia de 350-400 mg/día de
Phe en la dieta.
 Forma leve de PKU: tolerancia de 400 y 600 mg/día.
 Hiperfenilalaninemia (HPA): tolerancia > 600 mg/día.

1 gramo de proteínas de alto valor biológico tiene
aproximadamente 50 mg de Phe.
CLÍNICA
PKU por deficiencia de PAH
 El síntoma más importante en pacientes no tratados es el




retraso psicomotor con afectación del desarrollo intelectual y
retraso mental de mayor o menor severidad.
Suelen tener piel, ojos y pelo más claros que el resto de sus
familiares sanos.
Olor corporal desagradable y de la orina (comparado con el
olor “a ratón”).
A partir de los 2 o 3 años es posible encontrar retraso mental
moderado o grave, trastorno general del desarrollo,
hiperactividad, automutilaciones y trastornos psiquiátricos
similares a la esquizofrenia.
Los enfermos que llevan un tratamiento adecuado e instaurado
de forma precoz tienen un desarrollo neurológico e intelectual
dentro de los límites normales.
CLÍNICA
PKU por deficiencia de PAH
 Pacientes no tratados /tratados tardíamente:
-Desarrollan severas alteraciones intelectuales, crisis, ataxia, déficits motores y
problemas conductuales.
-Desde los 6 meses de edad estos pacientes pueden presentar problemas en el
desarrollo, los cuales pueden ir acompañados de conductas aberrantes,
autoagresiones, impulsividad y psicosis.
-Relación de los efectos neurotóxicos de niveles elevados de fenilalanina ,
especialmente en estadíos tempranos de la vida, con síntomas de TDAH, un
25% de pacientes con PKU reciben tratamiento frente al 4% de la población.
-Pacientes jóvenes, con diagnóstico tardío muestran un rápido beneficio del
tratamiento dietético. Mejoría en el funcionamiento intelectual y
comportamiento.
-Sin embargo, muchos retienen algún grado de discapacidad intelectual y casi
todos muestran alteraciones significativas en el aprendizaje.
-El grado de alteración dependerá de la edad a la que se inicie el tratamiento.
CLÍNICA
PKU por deficiencia de PAH
 Pacientes tratados:
-El control estricto de un paciente con PKU no garantiza siempre
una protección total frente a la aparición de trastornos
neuropsicológicos.
-Se ha comprobado que a pesar de toda una vida con tratamiento
dietético, algún grado de déficit neurocognitivo aparece en la
mayor parte de los pacientes con PKU.
-Un metanálisis de 40 estudios sobre las PKU indica que los
valores en sangre de fenilalanina a lo largo de la vida se
correlacionan modesta, pero significativamente con el CI.
-Incrementos en sangre de los valores de fenilalanina (>100
nmol/ml) se asocian a una reducción en el CI de 2-4 puntos.
CLÍNICA
PKU por deficiencia de PAH
Escala de Inteligencia Wechsler
Escala de Inteligencia Wechsler
- Existen estudios que revelan que el CI en pacientes con PKU está dentro de
la media ( considerando 100 la medida normal), pero con 7-10 puntos por
debajo de los valores de hermanos o parecidos.
130
120
110
100
90
80
130
120
110
100
90
80
70
70
Controles
PKU
26 niños con PKU ( media edad 12.3 años),
con una tolerancia fenilalanina 250-600mg/día,
controlados de forma temprana y contínua
con dieta, frente a 21 controles (media edad
11.8 años). Gassió et al.
Herm anos
PKU
55 pacientes de 8 años de edad
hermanos con y sin PKU.
Koch et al.
CLÍNICA EN ADULTOS
PKU por deficiencia de PAH
 Los adultos que reinician la dieta refieren:

Mejor calidad de vida (60%); mayor tranquilidad (40%); más atención (40%); más felices
(33%); más vitalidad (27%); menor agresividad (22%).
 Pobre rendimiento académico en aritmética/matemáticas. Peor
escritura y dificultades a la hora de copiar letras, figuras o diseños
geométricos.
 Alteraciones emocionales. Cambios de personalidad ante las
modificaciones de los valores de fenilalanina en sangre.
 Alteraciones psiquiátricas: la ansiedad y la depresión son habituales
en pacientes con PKU, especialmente en mujeres, más del doble de la
 Otras: menor grado de madurez e independencia, menor adaptación
en situaciones sociales, agorafobia, ataques de pánico. La
discontinuidad en el tratamiento dietético puede causar crisis,
pérdida de equilibrio, alucinaciones y con menor frecuencia
parestesias en extremidades.
CLÍNICA PKU MATERNA
 La hiperfenilalaninemia es teratogénica para el feto.
 Esto se debe a que los fetos no presentan actividad de la fenilalanina




hidroxilasa hasta la semana 28 de gestación y la fenilalanina es un potente
teratógeno.
La severidad de las lesiones se relaciona con el nivel de fenilalanina y el
tiempo de la elevación.
Las lesiones asociadas al nacimiento, con cifras > 20 mg/dl mantenidas
asocian:
 95% retraso mental.
 90% microcefalia.
 17% cardiopatía congénita.
El tratamiento materno, con dieta restringida en fenilalanina, debe
comenzarse 3 meses antes de la concepción, durante todo el embarazo y
mayor aún durante el primer trimestre del embarazo.
Los niveles de fenilalanina en sangre deben ser < 4 mg/dl.
CLÍNICA POR DÉFICIT DE BH4
 La mayoría de estos pacientes asocian formas clínicas severas.
 Los síntomas se relacionan con el déficit de neurotransmisores que
asocie: Dopamina, Serotonina o Noradrenalina.
 La clínica aparece progresivamente en los primeros meses de vida: a
partir de los 6 meses todos los pacientes, sin tratamiento, están
sintomáticos.
 La clínica más frecuente:
 Alteración del tono muscular.
 Convulsiones.
 Anormalidades en el SNC, microcefalia.
 Retraso psicomotor.
 Movimientos anormales.
DIAGNÓSTICO
CRIBADO NEONATAL
 El objetivo del screening neonatal es prevenir el retraso mental.
 Las pruebas se basan en el diagnóstico de un aumento de la
concentración sanguínea de fenilalanina.
 La fecha de extracción de esta sangre es entre las 48 y las 72 horas de
vida, habiéndonos asegurado que ha recibido una alimentación
correcta.
 Se realiza una extracción de sangre:


Negativo (por debajo de 2,5 mg/dl (150 nmol/l).
Positivo (por encima de 2,5 mg/dl) se realizará una nueva extracción:
- Negativo si los niveles de fenilalanina son inferiores a 2,5 mg/dl.
- Hiperfenilalaninemia si los niveles están entre 2,5 - 6 mg/dl.
- Fenilcetonuria si los niveles son superiores a 6 mg/dl.
DIAGNÓSTICO
DE CONFIRMACIÓN
 El diagnóstico de confirmación se debe realizar en un laboratorio,
centro de referencia, con experiencia en enfermedades metabólicas.
 La extracción de muestras debe realizarse tras 3 días consecutivos con
ingesta de 3 gr/kg/día de proteínas o un mínimo de 10-14 gramos/día
de proteínas en recién nacidos.
 Se realizará recogida de muestras:




Plasma o suero para la cuantificación de aminoácidos.
Sangre total en papel de filtro para medir la actividad DHPR en eritrocitos.
Orina de al menos 12 horas para la determinación de aminoácidos, ácidos orgánicos y
pterinas.
Toma de sangre total de familiares en primer grado para descartar
hiperfenilalaninemia.
DIAGNÓSTICO
 De la deficiencia de PAH:




Nivel de fenilalanina > 6 mg/dl. (Ver clasificación)
Actividad de DHPR: normal.
Aminoácidos en sangre normales, salvo aumento de fenilalanina.
Pterinas en orina: aumento de biopterina (31-83%) y neopterina.
 Del déficit de BH4:




Fenilalanina > 2,5 mg/dl (variable, suele tener cifras más altas que el déficit
de PAH, pudiendo tener cifras de hasta 60 mg/dl).
Deficiencia de la actividad enzimática DHPR. Si es por otras enzimas ésta es
normal.
Valoración de las pterinas en orina, con diferentes patrones según el déicit
enzimático que causa la enfermedad.
Se deben realizar en caso de confirmación:


Estudio de neurotransmisores y pterinas en LCR.
Prolactina de sangre, que sirve como marcador de seguimiento.
TRATAMIENTO
 Sólo reciben tratamiento las formas de déficit de
PAH que superen cifras por encima de 6 mg/dl.
 Dieta restringida en fenilalanina.

Suplementando con aportes de productos proteicos libres de
fenilalanina.
 Terapia con chaperones, tetrahidrobiopterina BH4.
 Previa realización de prueba de sobrecarga de BH4.
 Aminoácidos neutros de cadena larga.
 Compiten con el transporte cerebral de la fenilalanina.
 Experimentales: Fenilalanina amonio liasa.
 En fases experimentales.
SEGUIMIENTO
 El éxito del tratamiento depende del seguimiento minucioso y del apoyo
continuo a los familiares de los niños afectos.
 La frecuencia y tipo de controles debe ser individualizado en cada caso.
 Controles de fenilalanina y tirosina, inicialmente semanales, con
disminución progresiva de la periodicidad tras estabilización de niveles.
 Control antropométrico. Indicador del estado de nutrición de los
pacientes.
 Control del desarrollo intelectual.
 Controles bioquímicos.
 Control de la mineralización ósea. La densitometría ósea por ultrasonidos
es sencilla e inocua y permite la monitorización de la mineralización ósea
a lo largo de la infancia de estos niños sometidos a una dieta de “riesgo”
para osteopénia-osteoporosis.
 Control de la calidad de vida relacionada con la salud.
 Control de las mujeres afectas de hiperfenilalaninemia, especialmente
cuando planeen tener descendencia.
PRONÓSTICO
 Aunque no corre peligro la vida del niño, el pronóstico de la
fenilcetonuria sin tratamiento es malo, debido a la afectación
intelectual.
 Mediante un tratamiento precoz y mantenido es posible conseguir un
desarrollo normal y evitar la afectación del S.N.C.
 Aún con buen control, los niños con fenilcetonuria tienen un mayor
riesgo, de presentar disfunciones, principalmente en las áreas
perceptivo-motoras y futuras dificultades del aprendizaje.
 Presentan también mayor riesgo de alteraciones de la conducta como
hipercinesia, trastornos de comportamiento, déficit de atención, etc.
CONSEJO GENÉTICO
 La fenilcetonuria es un defecto que se transmite de padres a hijos




mediante una herencia autosómica recesiva.
Los portadores son sanos y se enteran de su condición de portador,
normalmente, con el nacimiento de un hijo fenilcetonúrico.
Se estima la prevalencia de portadores en la población general en un
2%.
Cada vez que dos portadores conciban un hijo, la probabilidad de que
éste sea fenilcetonúrico, es de un 25%. La probabilidad de que sea
portador, es del 50%. La probabilidad de que sea sano es del 25%.
El estudio genético se debe realizar tanto a los pacientes como a los
hermanos del mismo y a la pareja en su caso.
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
 Blau N, Burton BK, Thony B, Van Sprosen FJ, Waisbren S.
Phenylketonuria and BH4 Deficiencies. 1 ed. Bremen: UNI-MED
SCIENCE. 2010.
 Martínez-Pardo M, Bélanger-Quintana A, García Muñoz MJ, Desviat L,
Pérez B, Ugarte M. Protocolo de diagnóstico, tratamiento y seguimiento
de las hiperfenilalaninemias. Protocolos de la Asociación Española para
el Estudio de los Errores Congénitos del Metabolismo. Disponible en:
http://www.ae3com.eu/protocolos/protocolo4.pdf
 Blau N, van Spronsen FJ, Levy L. Phenylketonuria. Lancet 2010; 376:
1417–27.
 Campistol J, Lambruschini N, Gómez L, Gutiérrez A, Fusté E.
Hiperfenilalaninemia. En: Sanjurjo P, Baldellou A. Diagnóstico y
tratamiento de las enfermedades metabólicas hereditarias. 3ª edición.
2010. Ed. Ergon. Cap 29: 423-439.
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