METABOLISMO DEL
HIERRO
Bioq. Mariana Raviola
Cátedra de Hematología-Servicio de Hematología.
Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas.
FE
Es uno de los metales mas abundantes en la naturaleza
Su capacidad para donar y aceptar electrones hace del hierro
un componente excelente de los grupos prostéticos de
numerosas proteínas y enzimas que participan en distintos
procesos del metabolismo celular.
FUNCIONES METABÓLICAS DEL HIERRO
FUNCIÓN
Compuesto
Citocromos a,b,c
Producción oxidativa de energía
Citocromo P450
Catalasa, peroxidasa
Transporte de oxigeno
Hemoglobina
Mioglobina
Respiración mitocondrial
Succinato-desidrogenase
Inativac de radic O2 nocivos
Xantina-oxidase
Síntese de DNA
Ribonucleot-redutasa
FE
La facilidad de perder o ganar e- hace que, en
presencia de oxigeno, genere radicales libres
Fe 2+ + O2 Fe 3+ + O2*
Fe 2+ + H2O2 Fe 3+ + OH + OH*
Esta misma propiedad lo hace sumamente toxico puesto que
los radicales libres de oxígeno causan daño oxidativo al
interactuar con moléculas biológicas como proteínas, lípidos y
ácidos nucleicos.
PARADOJA DEL HIERRO
El Hierro es un
elemento esencial
que ingresa al
organismo
únicamente con
los alimentos.
Fe
Hemoglobina Mioglobina
Citocromos
Catalasas
Peroxidasas
Desarrollo,
diferenciación,
proliferación celular.
Inactivación de drogas y
toxinas
El Hierro es
tóxico
Fe
Radicales libres
de Oxígeno
Daño de
membranas
lipídicas,
proteínas,
ácidos nucleicos.
Daño
multiorgánico
PARADOJA DEL HIERRO
• Por esta razón los organismos deben regular
cuidadosamente sus niveles de Fe,
proveyendo a las células la cantidad
suficiente del metal para no desarrollar
mecanismos de toxicidad.
• Para mantener la homeostasis del Fe, los
organismos deben ser sensibles a los cambios
en sus niveles y responder a ellos alterando
los procesos de absorción y almacenamiento
del mineral.
DISTRIBUCION DEL HIERRO EN EL
ORGANISMO
0,1% unido a la
Transferrina
CICLO DEL HIERRO
2400 mg
90-98% proviene de
reservas (macrófagos
de bazo, hígado y MO)
3- 4mg
2-5% proviene de la
absorción intestinal
1000 mg
With permission from Pietrangelo A. N Engl J Med. 2004;350:2383-2397.
REQUERIMIENTOS DIARIOS
• Varían con la edad y el sexo.
• Aumentan con el crecimiento
corporal
• Por efecto de la menstruación
• En el embarazo y la lactancia.
REQUERIMIENTOS DIARIOS DE
HIERRO:
LA DIETA PROPORCIONA: 10-20 mg
HIERRO (mg)
NIÑOS
1.5 – 2
HOMBRE
1
MUJER EN EDAD
FERTIL
2
MUJER EMBARAZADA
3-5
ABSORCIÓN
La absorción del hierro tiene lugar en
duodeno, y primera porción del yeyuno
está estrictamente controlada,
no obstante la excreción del mismo
no es controlada.
ABSORCIÓN
REGULACION +
Disminución pH
Agentes reductores
Aumento de los requerimientos
Disminución del Fe de depósitos
Aumento de eritropoyesis
medular
• Bioviabilidad de la dieta
•
•
•
•
•
ALIMENTOS QUE CONTIENEN HIERRO
CON MAYOR CONTENIDO:
Carne de vaca, pollo, pescado, vísceras
(hígado y riñón). Embutidos en base a
sangre animal, yema de huevo.
CON ALTO CONTENIDO
(menor que el hem):
Verduras y hortalizas, legumbres,
cereales, el grano integral, frutos
secos.
Factores Que Modifican La Absorción Del Hierro
Disminuyen la absorción del hierro
no Hemo
•
El calcio (lácteos),los fosfatos (presentes en gaseosas
y huevo: fosfoproteínas tanto en la clara como en la
yema),oxalatos, polifenoles y pectinas (éstas últimas
abundantes en las frutas), Tanatos (té y café), forman
complejos insolubles con el hierro y este es el
mecanismo por el cual interfieren con su absorción a
nivel intestinal. El único alimento con hierro no hemínico que tiene
un porcentaje de absorción de 50%es la leche materna. Este privilegio se
debe a que su composición química difiere de las otras leches, al tener un
contenido más bajo de calcio, fósforo y proteínas, pero una mayor cantidad
de lactoferrina y vitamina C
Factores Que Modifican La Absorción Del Hierro
Disminuyen la absorción del hierro
no Hemo
•
•
•
Fitatos (cereales diversos y la lignina de las paredes
de las células vegetales), constituyen potentes
inhibidores de la absorción de hierro, debido a la
formación de quelatos insolubles.
Carbonatos, fibras, proteínas vegetales y metales,
capaces de competir con el hierro.
Ciertos medicamentos antiácidos, disminuyen la
acidez gástrica.
-Facilitan la absorción del
hierro no Hemo
• Sustancias reductoras:
Ácido ascórbico, ac. Cítrico, aminoácidos, lactato,
piruvato, succinato, sorbitol, fructosa. El ácido
ascórbico favorece una condición ácida en el
estómago que permite la reducción del hierro,
además forma quelatos solubles con este mineral en
el estómago y mantiene esta condición aún en el
medio alcalino del intestino delgado,lugar donde
ejercen su efecto los factores inhibidores de
absorción como fitatos y taninos
-Facilitan la absorción del
hierro no Hemo
• El jugo gástrico también la facilita gracias a la
pepsina y otras proteínas no enzimáticas como la
gastroferrina ó el efecto reductor del ácido
clorhídrico.
• Betacarotenos y vitamina A incrementan la
biodisponibilidad del hierro no hemínico presente en
los cereales, formando complejos solubles con iones
férricos, lo que previene el efecto inhibidor de los
polifenoles y parcialmente el de los fitatos.
-Facilitan la absorción del
hierro no Hemo
• Proteínas de origen animal, específicamente La
proteína de origen muscular: los aminoácidos
glicina,serina,y especial la cisteína (péptidos muy
estables a nivel gastrointestinal),proporcionan lugares
de unión al hierro en el tracto gastrointestinal
manteniéndolo soluble. Además,con respecto a las
proteínas de origen vegetal,la carne logra mayor
estimulación en la producción de jugo
gástrico,aumentando la velocidad con que se alcanza
un pH inferior a 3
HOMEOSTASIS DEL FE
• Requiere la acción coordinada de los siguientes
pasos:
–
–
–
–
ABSORCIÓN
TRANSPORTE
INGRESO INTRACELULAR
UTILIZACIÓN Y RESERVA.
Proteínas involucradas en el
metabolismo del hierro
PROTEINAS INVOLUCRADAS EN LA HOMEOSTASIS DEL HIERRO, LAS
CONOCIDAS Y LAS NUEVAS
FERRITINA (Principal proteína de reserva)
»
Proteína globular
con un
caparazón proteico,
apoferritina y un
núcleo central que
puede almacenar hasta
4500 átomos de hierro.
• 1µg Ferritina sérica
equivalen a 8 mg Fe de
depósito corporal.
HEMOSIDERINA
Ferritina modificada exenta de apoferritina.
Se observa en MO como gránulos dorados refringentes que se tiñen
color azul prusia con la tinción de Perls.
TRANSFERRINA. Tf
• Es una Beta1globulina plasmática de 79,5 KDa,
única cadena con dos fragmentos glucídicos con
ácido siálico.
• Gen en cromosoma 3q21 cercano al Receptor de Tf.
• Vida media: 8 días.
• Cada molécula de Tf. Tiene 2 sitios de unión al
Fe+++, con 2 dominios N y 2 dominios C que se
pliegan sobre el Fe y lo encierran.
M2.3
SATURACION DE LA
TRANSFERRINA
Transferrina saturada
debido a frecuentes
transfusiones
Normal: No NTBI
Subsecuente
formación de NTBI
en plasma
Sobrecarga
incontrolada de Fe
en órganos, como:
sobrecarga
de Fe
100%
Fe
Fe
Fe
30%
Fe
Fe
Fe
Fe
Uncontrolled
loading
ofoforgans
be
with
chelation
Uncontrolled
loading
organscan
occurs
when NTBI
species
are
La
sobrecarga
incontrolada
enprevented
órganos
puede
ser
therapy
in the blood
revertida formed
por terapia
de quelación
NTBI: Fe no unido a la Transferrina
RECEPTOR 1 DE TRANSFERRINA. RTf1
Altamente
expresados
en células con
altos
requerimientos
de Fe
(Precursores
Eritroides,
Células tumurales,
Linfocitos
activados).
Glucoproteína integral de membrana (CD71)
No se ve influenciado por situaciones inflamatorias,
no tiene variaciones interdías. Aumenta cuando
disminuyen las reservas, en crisis reticulocitarias y
aumento de masa eritroide.
TRANSPORTADOR DE METALES
DIVALENTES. DMT
Membrana apical
• Descubierto en 1997
• Regulada por reservas de hierro
y por el Fe de la dieta.
• Aumenta en estados de
ferropenia.
• Disminuye en estados de
sobrecarga.
• Transporta Fe, Mn, Co, Cu, Zn,
Cd, Pb.
Transportador en intestino
Transportador en precursores
FERROPORTINA. MTP
Caracterizada y aislada en el año 2000
Proteína de transmembrana
multimérica de 571AA.
PRINCIPAL Y ÚNICO
EXPORTADOR DE HIERRO
•En membrana basal de
enterocitos duodenales
• macrófagos
Se expresa en Hígado, bazo,
útero de embarazadas, músculo
y células SNC de embriones.
Fe enterocito:
• incorporado a ferritina
intracelular  perdido
descam. epitelial
• enviado a circulac.
sanguínea a través
exportador de Fe, a
ferroportina
Ferroportina
• única proteína que exporta
Fe, en mamíferos
De Domenico et al. 2008; 9: 72-81
HEFAESTINA
Proteína multimérica rica
en Cu.
Gen en cromosoma Xq11
Ferroxidasa
Su expresión es elevada en intestino.
Dra. Pérez Susana Mabel
29
HEPCIDINA
HORMONA REGULADORA DEL HIERRO
Representa el mayor avance en el conocimiento de la regulación del
metabolismo del hierro
Acrónimo de Hepatic bacterial
protein. Descubierta por Park y col.
Aislada año 2000 por Krause y col.
Estructura en horquilla, 8 cisteínas, 4
puentes di sulfuro entre 2 cadenas
antiparalelas.
Hepcidina bioactiva: 25 AA
HEPCIDINA
FUENTE FUNDAMENTAL
• HIGADO
• ALGO EN MACRÓFAGOS
• NEUTRÓFILOS ACTIVADOS POR
BACTERIAS
CÓMO REGULA LA HEPCIDINA
Bazo
hígado
Hepcidin
Fpn
Fpn
Fpn
Duodeno
Nemeth E, et al. Science. 2004;306:2090-2093.
Courtesy of Tomas Ganz, PhD, MD, and Elizabeta Nemeth, MD.
Plasma
Fe-Tf
Médula Ósea
y otros sitios
de utilización del
Hierro.
HEMOJUVELINA. HJV
Descubierta en el año 2004
Cromosoma 1q21, mutación
del gen: responsable de la
Hemocromatosis juvenil
Hígado, corazón y
músculo esquelético
Función fisiológica:
Participa en la vía de
señalización al promotor de la
Hepcidina
LA HEPCIDINA EJERCE UN
EFECTO REGULADOR NEGATIVO
SOBRE LA ABSOCIÓN INTESTINAL DEL
HIERRO Y SOBRE SU LIBERACIÓN DESDE
LOS MACRÓFAGOS, PLACENTA Y OTRAS
CÉLULAS
DEGRADANDO LA FERROPORTINA.
Incorporación del Hierro a la célula.
1
3
2
REGULACION DEL METABOLISMO CELULAR DE
HIERRO
Hierro intracelular
IRP
Proteínas reguladoras
del hierro
Se unen a sitios IRE del mRNA
que sintetiza:
Receptor de Transferrina
DMT1
Ferroportina-1
Ferritina
ALA sintetasa
Aconitasa mitocondrial
REGULACION DEL METABOLISMO CELULAR DE
HIERRO
Regulación de la
expresión de la
Ferritina y del
RTf por los IREs.
(Sysmex Journal
2009)
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