HEMOCROMATOSIS
Funciones del Fierro
 Unión con Oxígeno en la Hemoglobina y Mioglobina 
transporte y almacenamiento
 Sitio catalítico enzimas (citocromos y peroxidasas, NOS,
ciclooxigenasa)
Contenido de Fe
 3-4 g total
 Hemoglobina
 Otras Proteínas
 Unido a transferrina
2,5 g
0,4 g
0,007 g
 Depósito (ferritina – hemosiderina)
1,0 g
Absorción y Metabolismo del
Fierro
www.cdc.gov/ncbddd/hemochromatosis/trai
ning/pathophysiology/iron_cycle_popup.ht
m
Transporte Fe en el
enterocito
Anderson, G.J. and C.D. Vulpe, Cell Mol Life Sci, 2009
Regulación de absorción de Fe
por Hepcidina
Yujie Cui Y et al 2009 Kidney International 76, 1137-1141
Hepatocito
Resumen
Gen/proteína
Localización del
gen
Principal sitio de
expresión
Función en el metabolismo del hierro
SLC11A2 /
DMT1
12q13
Enterocitos
Transportador de hierro y otros metales
divalentes
SCL40A1 /
Ferroportina
2q32
Placenta, intestino, hígado,
bazo, músculo
Exportador de hierro que participa en
adquisición de hierro del medio y
reciclaje de las reservas corporales
Heph /
Hefastina
Xq11-q12
Intestino
Eflujo de hierro del enterocito
HAMP /
Hepcidina
19q13
Hígado
Hormona reguladora del hierro
HFE/HFE
6p21.3
Hepatocitos y macrófagos
Modula la homeostasia del hierro
corporal. Media la incorporación celular
del hierro unido a la transferrina.
Modula la expresión de la hepcidina.
TFR2/RTf2
7q22
Hígado y células
monucleares
Sensor de la saturación de transferrina
Modula la expresión de la hepcidina
HJV /
Hemojuvelina
1q21
Hígado, corazón, músculo
esquelético
Modula la expresión de la hepcidina
Sobrecarga de Fe
 Causas
 Hereditaria
 Aumento absorción Fe intestinal (100-400%)
 Sobrecarga Fe
 Dietaria (“Africana”)
 Transfusional
 Insulinoresistencia?
 Mayor externalización de receptores de transferrina
Diagnóstico
Saturación Transferrina > 60% ♂ , > 50% ♀
(> sensibilidad)
Ferritina > 300 ♂ , > 200 ♀ (ng/ml)
 Falsos positivos
 Enf hepaticas (NAFLD, Hepatitis, OH)
 Enf inflamatorias (obesidad, AR, LES)
RNM hepática o cardíaca
Biopsia hepática
Transporte de Fe y
Hemocromatosis Hereditaria
HH tipo 2b
HH tipo 4
HH tipo 1
HH tipo 3
HH tipo 2a
Stäl P et al Läkartidningen 2009; 104: 1696-1700
HH-1
 Mutaciones missense en gen HFE (cr. 6)
 C282Y (Cisteína Tirosina)
 H63D (Histidina  Ac Aspártico
 Proteína HFE en hepatocitos
 Se dimeriza con TfR
 Regula síntesis hepcidina
Proteína HFE
Relación fenotipo - genotipo
 La mayoría de los pacientes con mutaciones de HFE
desarrollan sobrecarga de Fe pero no hemocromatosis
(10-30%)
 Fenómenos asociados
 Enfermedades
 Porfiria cutánea tarda, β talasemia
 Mutaciones
 Hemojuvelina, hepcidina
 Alcohol
Frecuencia mundial y Chile
 Pacientes con Hemocromatosis C282Y (+) en USA





Blancos:
44%
Americanos nativos: 11%
“Hispanos”:
2,7%
Negros:
1,4%
Asiáticos:
0,004%
Frecuencia en Chile
Wolff C et al. Medicina (B. Aires) 1996; 66: 421-426
Wohllk N et al. Annals of Int Med 2003; 139: 708-9
HH-3
 Mutaciones en gen TfR2 (cr.7)
 Receptor TfR2 en hepatocitos que une transferrina
 Se dimeriza con proteína HFE
 Es el sensor de la saturación de la transferrina
 Sus niveles aumentan en forma proporcional a la
concentración de transferrina unida a Fe
 25 casos descritos
IVS13+1 G>A
p.Arg30fx
Gen TFR 2
Hepatocito
Relación Genotipo- Fenotipo HH
Pietrangelo A. Gastroenterology 2010: 139: 393-408
Screening
Manifestaciones Clínicas
Hemocromatosis
 Daño hepático  Cirrosis  Hepatocarcinoma
 Manifestaciones cutáneas
 Endocrinopatía
 Miocardiopatía (Dilatada o Restrictiva)
 Artropatía
 Otros
Manifestaciones Endocrinas de
Hemocromatosis (HH-1)
 Diabetes Mellitus
 Hipogonadismo Hipogonadotropo
 Otros





Osteoporosis
Hipotiroidismo Secundario
Insuficiencia Adrenal Secundaria
Diabetes Insípida
Hipertrigliceridemia
Diabetes Mellitus
 40-50% de los pacientes con HH tienen alteración de la
glicemia (ITG o Diabetes)
 Reportes más recientes describen < frecuencia (20%)
 No está recomendado screening genético de HH en
Diabetes 2
 Se recomienda estudio de sobrecarga de Fe en diabéticos
“atípicos”
 En todo paciente con HH debe evaluarse metabolismo
glucosa
Young J Presse Med. 2007; 36: 1319–25
Modelos animales HFE(-/-)
 Aumento 72% contenido de Fe en islotes
 Disminución volumen islotes 45%
 Aumento marcadores apoptosis 2,7x
 Disminución sensibilidad de cel β a glucosa
 Aumento stress oxidativo en islote
 Peroxidación lipídica
 Formación radicales OH
Utzschneide K et al. Nature Rev Endocrinol 2010; 6: 26-36
Estudios en pacientes con HH
 En pacientes sin DM
 Disminución fase de secreción precoz de insulina
 En pacientes con ITG y DM
 Aumento resistencia insulina
Quantitative insulin sensitivity check index
Oral glucose insulin sensitivity index
M. Hatunic et al. / Metabolism Clinical and Experimental 59 (2010) 380–384
Efecto flebotomia o quelacion
 Datos variables según alteración del metabolismo de la
glucosa y severidad de HH
 Mayor respuesta en pacientes no diabéticos y en
etapas precoces, especialmente parámetros de función
de célula β
 Cut-off de sobrecarga de Fe?
Hipogonadismo Hipogonadotropo
Infiltración específica de gonadotropos
Transportadores de Fe (TFR) ausentes en otras
líneas hipofisiarias
Clásicamente 10-100%  6,4%
Si se presenta en mujeres  HH juvenil
Mucho más tardío en HH-1 (claro predominio en
hombres), asociado a cirrosis
McDermott J Clin Endocrinol Metab 2005, 90:2451–5
Evolución y Terapia
 Esporádica respuesta a terapia de
sobrecarga de Fe
 Habitualmente irreversible en HH-3
 1 embarazo en HH con terapia con
gonadotrofinas
 Terapia de reemplazo habitual
Osteoporosis
 Factores concomitantes
 Hipogonadismo
 Cirrosis
 Def vitamina D
 Osteopenia 79%
Osteoporosis 34%
 Mayor compromiso cuello femoral
Guggenbuhl P. Osteoporosis Int 2005 16: 1809–1814
TERAPIA
Terapia clásica
www.shutterstutter.com/blog/2008/03/hereditary-hemochromatosis.html
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