Nuevos aspectos de la
Enfermedad de Chagas
En el tratamiento de la enfermedad de
Chagas: ¿Son suficientes los
tripanocidas anti-Trypanosoma cruzi?
por Dres Humberto Cabral,
Mónica Glocker, Ines Moriconi
Instituto de Biología Celular,
FCM, UNC
El presente trabajo vincula aspectos de
investigaciones sobre patogenia de Chagas y
el efecto de administración de drogas
tripanocidas anti Trypanosoma cruzi.
Los datos obtenidos (que brevemente
presentaremos) nos llevan a
preguntarnos:
¿Son suficientes los tripanocidas para
curar el proceso chagásico?
En sucesivos trabajos, se halló que en el
curso de la enfermedad de Chagas desde
su inicio se producen substancias
(anticuerpos) del tipo de los Factores
Reumatoideos
Como se sabe, los Factores
Reumatoideos fueron hallados en Artritis
Reumatoideas Evolutivas mediante la
técnica de la Reacción de Rose-Ragan,
(también denominada de Waaler-Rose)
La Reacción de Rose Ragan se fundamenta
en la aglutinación que el suero de esos
pacientes ejerce sobre globulos rojos de
carnero recubiertos de anticuerpos de
conejo anti-eritrocitos de carnero
El suero de los Chagásicos agudos
aglutinó en alta diluciones los eritrocitos
sensibilizados
(de la reacción de Rose - Ragan)
El hallazgo de FR en Chagas fue interpretado
como evidencia de una actividad anti-gamma
globulina producida en el proceso chagásico.
También se halló FR en suero de chagásicos
crónicos aunque en títulos más bajos
La reacción de Rose -Ragan positiva en
Chagas agudo, por la constancia de su
presentación fue propuesta como un
método auxiliar del diagnóstico precoz
de dicha etapa de Chagas
(Medicina Buenos Aires )
Respecto a la Patología de la enfermedad
de Chagas
Cabral presentó una teoría sobe su patogenia ,
postulando mecanismos de autoinmunidad
Cabral HRA, Rev. Fac. Cienc. Méd. Córdoba ,27
:287 -309 1969
Id ,Pren. Med Argent 58,1745-1751,1971
Id, Lancet , 1 , 1356-1357 , 1971
Id, Science 1238, 1983
Una Teoría sobre autoinmunidad en
Chagas
Cabral postuló que lesiones miocárdicas,
neuronales y otras que se verifican en
infectados por T Cruzi, serían causadas por
mecanismos inmunológicos de autoagresión
Estos se iniciarían en el organismo huésped
cuando durante el ciclo intracelular de
reproducción del T. Cruzi algunos parásitos
rompen , para salir las membranas de células
del huésped que habían invadido para
reproducirse
Una Teoría sobre autoinmunidad en
Chagas
Cuando el contenido propio endocelular de las
células del huésped se vierte al espacio
extracelular ,tiene la posibilidad de actuar como
autoantigénico para el sistema inmunológico . A
los autoantígenos( por ejemplo de cardiomiocitos
)se le suman parásitos amastigotes que no son
viables fuera de la célula. Autoantígenos y
amastigotes atraen células inmunocompetentes
( linfocitos y macrófagos)
Una Teoría sobre autoinmunidad en
Chagas
Siguiendo ese concepto , esa “autoalergia”
estara dirigida contra células similares a las que
proveyeron los autoantígenos sensibilizadores .
Aspectos histopatológicos de lesiones de la
enfermedad de Chagas son compatibles con lo
que puede observarse en preparaciones
histológicas de afectados por enfermedades
autoinmunes
Una pequeña Historia
Cierto día de los años 70 , vino la Dra Paolasso , Jefa
del Laboratorio Central del Hospital Rawson e
informó que al regresar de Buenos Aires una
Bioquímica que trabajaba en ese Laboratorio del
Hospital colaborando con ella, le extrajeron sangre
, como habitualmente se hacía para obtener suero
testigo para las reacciones de Rose-Ragan pues la
Dra (A.) era negativa. Sorprendentemente, su suero
dío un título de aglutinación muy alto , similar a lo
observado en Chagas agudo . El antecedente
epidemiológico fué que esa Dra acababa de regresar
de Buenos Aires donde había .......
Efectuado una pasantía en el Instituto Fatala
Chaben. Allí ,en ese Instituto pipeteó cultivos de
Trypanosoma cruzi.
Aunque su gota gruesa fué negativa, por el
antecedente de Rose Ragan positivo ,se decidió
administrarle un tripanocida, el
Nifurtimox,considerándola caso agudo Antes
de iniciar el Nifurtimox ,se le practicó un
xenodiagnóstico. Significativamente, 30 días
después, la lectura del xenodiagnóstico dió
positivo, confirmando el diagnóstico presuntivo
y el acierto de haber dado a la paciente la droga
tripanocida en base al resultado de la Reacción de
Rose – Ragan
Debemos enfatizar la necesidad de
observar normas de bioseguridad muy
estrictas en los laboratorios en donde se
trabaje con Trypanosoma cruzi
* Otro hallazgo fue que existe en pacientes
chagásicos agudos y crónicos una numerosa
población de linfocitos que muestran
producción de substancia PAS positiva
,concentrada en numerosas áreas de reacción
de color rojo magenta, en sus citoplasmas, que
se observa como 30 ó 40 gránulos .
Ese estudio fue extendido a una casuística
numerosa, que mostro la constancia de dicha
característica.
(Cabral HRA, Lancet , 1: 1356-1357, 1971)
Fotomicrografías de linfocitos PAS
positivos
Demostración mediante roseta E de la
naturaleza de célula T de linfocito PAS
positivo
Linfocitos PAS positivos
Estudio en aborígenes de
Formosa - Argentina
La investigación de gránulos PAS
positivos en linfocitos fue propuesta
como un método de diagnóstico de
Chagas el cual tuvo coincidencias , con
el resultado positivo de pruebas
serológicas para esa afección.
Buscamos y obtuvimos muestras cardíacas
de corazones de pacientes chagásicos
fallecidos por su cardiopatía (en este trabajo tuve la
colaboración de la Dra M. Glocker quien fue patóloga
residente en el Hospital San Roque de Córdoba ,donde se
obtuvo las muestras) Así,
comenzamos a investigar
la presencia de linfocitos PAS positivos en
dichas muestras.
Se los hallo predominando en los infiltrados
celulares , y adheridos a fibras miocárdicas
que mostraban signos de daños ,por lo cual
se infirió que tienen un rol en la producción
inmunopatológica de lesiones cardíacas
chagásicas.
La substancia PAS positiva de los
linfocitos de chagásicos
corresponde a Interferon gamma:
Es importante que logramos determinar
recientemente que la substancia PAS
positiva de los linfocitos de chagásicos
corresponde a Interferon Gamma ,lo
cual, aumenta los datos para su rol
inmunopatogénico en esa cardiopatía.
Estudios sobre linfocitos PAS+
Nuestros estudios sobre la naturaleza
de la substancia PAS positiva de los
linfocitos de chagásicos fueron
realizados mediante inmunohistoquímica
mediante anticuerpos monoclonales ,
desde la hipótesis que propusimos de
que se trataría de IFN -gamma (basados
en que junto a los linfocitos PAS positivos
hallamos importante infiltración de
macrófagos).
Nuestra idea fue que podía tratarse de la
substancia linfocitaria antiguamente
llamada factor de inhibición de la
migración de macrófagos (MIF)
Tuvimos en cuenta que el MIF se trataba de
una glucoproteína: El antiguo MIF
corresponde hoy a Interferón gamma (lo
cuales son glucoproteínas).
Otros trabajos de nuestro equipo
fueron dedicados a estudiar el tipo y
número de las células infiltradas en el
corazón humano en la cardiopatía
chagásica
Hallamos predominio de linfocitos T, seguidos por
macrófagos. También verificamos un incremento
de células cebadas ( mastocitos).
El predominio de esas células inmunológicas se
corroboró en todos los casos de una casuística
numerosa indicando su participación en los
mecanismos inmunopatológicos de daños en esa
cardiopatía chagásica.
Células cebadas (Mastocitos)
en corazón chagásico
Como se sabe que el agente etiológico de
Chagas es el Trypanosoma cruzi desde hace
años se usan substancias con propiedades
tripanocidas, con propósito terapéutico
Por nuestra parte, decidimos comparar los
aspectos que venimos comentando, en
pacientes
que
recibieron
tratamientos
tripanocidas.
En pacientes que fueron tratados con el
tripanocida Nifurtimox de la casa Bayer, desde
su período agudo, en el cual fue determinado
su nivel de linfocitos PAS positivos, hallamos
que, repetido dicho estudio 10 ó 14 años
después del tratamiento, los linfocitos PAS
positivos se mantenían en similar nivel
Nivel de Linfocitos PAS positivos
circulantes en chagasicos tratados
Niveles de Linfocitos PAS Positivos en Chagásicos
al inicio de tratamiento con Nifurtimox
y 10 años después...
Recientemente ,hemos tenido conocimiento
del estado actual de dos pacientes, femeninas,
de esa misma casuística, cuando han
transcurrido mas de 30 años del tratamiento
anti T. cruzi.
Una, debió recibir hace tres años un
marcapasos por bloqueo A-V .Otra, esta bajo
tratamiento por arritmias cardíacas severas.
*Las dos mantienen niveles altos de linfocitos
PAS positivos
Inmunopatología en Chagas
Según trabajos nuestros, en Chagas, los tejidos
están infiltrados predominantemente por
linfocitos. Además, estas células muestran
evidencias de ser productores- secretores de
substancias PAS positivas, que son glicoproteínas y
reaccionan con anticuerpos monoclonales
antiinterferongamma. Son, al mismo tiempo,
células T CD4 positivas y son también CD45 RO
positivos.(Resultados obtenidos mediante
anticuerpos monoclonales e inmunohistoquímica.)
Esas células son más del 75% de las células
intracardíacas infiltradas.
Hallazgo de neomicrovasculatura
en la cardiomiopatía chagásica
Otro hallazgo que efectuamos en estos
trabajos fue que en áreas de lesiones de
Chagas, hallamos microvasos similares a los
que hay en ganglios linfáticos normales y
permiten un intenso pasaje de linfocitos
(Vénulas de Endotelio Alto)las cuales fueron
originalmente descriptas por Thomé en 1898.
Hallazgo de neomicrovasculatura
en la cardiopatía Chagásica
También hallamos que en las áreas de lesiones
chagásicas intracardíacas se produce una
proliferación de pequeños vasos, juntamente
con Vénulas de Endotelio Alto, con pasaje de
linfocitos al intersticio.
Esos aspectos fueron distinguidos por el premio
25 Años del Consejo de Chagas, “Dr Salvador
Mazza “de la Sociedad Argentina de Cardiología,
Buenos Aires, octubre de 2004
Tomados conjuntamente ,los hechos que
hemos hallado revelan que en la enfermedad
Chagásica Cardíaca severa hay
predominantemente una respuesta Th 1 con
polarización proinflamatoria.
Como sabemos, las células Th 1
promueven fuertemente reacciones de
hipersensibilidad retardada y comunmente
están asociadas con enfermedad autoinmunes
mediadas por células.
Los linfocitos de pacientes chagásicos con ECG
anormal cuando son desafiados con antígenos
de corazón humano o murino en cultivos
celulares, reaccionaron con transformación
linfoblástica del 21% siendo esto
significativamente más alto que lo provocado
por antígenos de Trypanosoma cruzi ( p‹0.001)
Tesina de graduación de L. M. Sanz (FCEF y N)
Tesis de Doctorado de IB Moriconi (FCM,CS Salud) UNC
Los pacientes tratados tenían Linfocitos
PAS positivos antes - y años después del
tratamiento
Sobre 20 pacientes tratados en período agudo o
crónico 5 ,tenían ECG anormal al iniciar el
tratamiento (25%).
10 años después 2 pacientes habían fallecido por su
cardiopatía chagásica y otros 5 tenían EGC anormal
(35%).
30 años después, 2 pacientes, femeninas, también
comunican problemas cardíacos (una debió recibir
un marcapasos y otra antiarrítmicos por arritmias
severas (45%).
Tripanocidas en Chagas y en Cardiopatía
Chagásica
En 1979 Cabral comunicó resultados con el
subtitulo: “Inefectividad de drogas
Tripanocidas en la Cardiopatía Chagásica”
Sobre una muestra de 50 cardiópatas
chagásicos tratados con Levofuraltadona o con
Nifurtimox entre 1965 y 1970, 7 fallecieron en
el tiempo posterior al tratamiento (entre 1 y
10 años después de esa terapia), por falla
cardíaca atribuible a la cardiopatía de Chagas.
Tripanocidas en Cardiopatía Chagásica
De otros 12 pacientes , no he podido conocer su
estado actual.
Entre los restantes , 15 registran un aumento de
su cardiopatía en los años posteriores al
tratamiento .Esos resultados no son favorables
al empleo de tripanocidas para impedir la
evolución de la cardiopatía chagásica
(Cabral HRA , Rev Médica de Córdoba 67-69 -79,1979)
Tripanocidas en Chagas
Las evidencias sugieren que las drogas anti
T cruzi pueden eliminar al parásito pero no
pueden controlar los mecanismos
inmunopatológicos productores de lesiones
chagásicas ya desencadenados, los que
persisten activos.
Mecanismos inmunopatológicos en
Chagas - Perspectivas
Por lo descripto, sería conveniente incrementar
los conocimientos sobre los mecanismos
inmunopatológicos en Chagas.
Ello daría una base para intentar suprimir los
que se revelen como mas dañosos
Carlos Chagas
Salvador Mazza
Miguel Jörg
Muchas gracias
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