FACULTAD DE SALUD
PROGRAMA DE BACTERIOLOGIA
DIEGO FERNANDO LOPEZ MUÑOZ
DOCENTE
HEMATOLOGÍA
SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS
Síndromes Mieloproliferativos
El síndrome mieloproliferativo crónico es un conjunto heterogéneo de neoplasias
hematológicas que tienen como característica común la proliferación descontrolada de los
precursores medulares de alguna de las células sanguíneas animales, incluyendo los
humanos
Por lo común, afectan la maduración de dichos precursores en fases avanzadas de la
diferenciación, como dato diferencial con respecto a los síndromes mieloproliferativos agudos
fases tempranas . El concepto de enfermedad mieloproliferativa fue propuesto por primera
vez en 1951, por el hematólogo William Dameshek.
•
Los trastornos neoplásicos de las células hematopoyéticas de la médula ósea (MO), se
pueden agrupar generalmente en tres categorías principales, según la Organización
Mundial de la Salud (OMS):
•
Trastornos mieloproliferativos (TMP)
•
Síndromes mielodisplásicos (SMD)
•
Trastornos mieloproliferativos
mielomonocítica crónica)
/
síndromes
mielodisplásicos
como
(leucemia
Los TMP y SMD, se caracterizan por la proliferación neoplásica autónoma de precursores hematopoyéticos. Los
TMP generalmente pueden distinguirse de los SMD porque en aquellos, la sangre periférica muestra aumento en los
eritrocitos, los leucocitos o las plaquetas.
Clasificación
 Leucemia mieloide crónica.
 Leucemia granulocítica crónica.
 Policitemia vera.
 Mielofibrosis con metaplasia mieloide.
 Trombocitemia esencial.
La agrupación de estos procesos hematológicos se debe a que en todos la fisiopatología depende del
trastorno en el crecimiento clonal expansivo de una célula progenitora hematopoyética denominada
pluripontencial, cuyo resultado es la sobreproducción de uno o de varios de los elementos celulares
circulantes en el torrente sanguíneo
La leucemia mieloide crónica se caracteriza, a diferencia de los demás trastornos mieloproliferativos, por
asociarse con un intercambio por translocación en el material genético entre el cromosoma 9 y el cromosoma
22 o t(9:22), lo cual produce el denominado cromosoma Filadelfia y expresa una proteína única denominada
bcr-abl. Basado en ello, el síndrome mieloproliferativo crónico puede ser categorizado según la presencia o
no del cromosoma Filadelfia
Cromosoma Filadelfia "positiva"
Cromosoma Filadelfia "negativa"
Leucemia mieloide crónica (LMC)
Policitemia vera(PV)
Trombocitosis esencial (TE)
Mielofibrosis (MF)
POLICITEMIAS RUBRA VERA
POLI = MUCHOS
CITO = CELULAS
HEMO = SANGRE
Síndrome mieloproliferativo crónico (clonal)
Características:
•
Eritrocitosis
•
Aumento de masa globular
•
Leucocitosis, trombocitosis, esplenomegalia
•
Incidencia 1.9-2.5/100.000 habitantes
•
Mayor frecuencia en hombres, 60 a 80 años
•
El potencial proliferativo no parece afectar los progenitores de
células T y NK.
Es debida a un exceso de sensibilidad a la eritropoyetina de los precursores de la medula ósea.
ESP paciente con PRV
•
Mieloproliferación (aumento de serie roja)
•
Hiperviscosidad sanguínea, hipermetabolismo, hemorragias y trombosis
•
Esplenomegalia y hepatomegalia
•
Aumento del numero de hematíes (VCM disminuido)
•
Leucocitosis (neutrófilos: aumento de fosfatasa alcalina)
Cuadro clínico Policitemia
•
Mieloproliferación (aumento de serie roja)
•
Disminución de eritropoyetina
•
Aumento de vitamina B12
•
Trombocitosis
•
AMO: hiperplasia de las tres series (roja)
•
Fibrosis de la médula
•
Desaceleración en la producción de células (se puede llegar a producir
anemia) y tendencia a fibrosis medular
•
Se le conoce también como PV gastada
POLICITEMIA RUBRA VERA
•
Fibrosis de la médula
•
Vida media sin tratamiento es de 2 años y con tratamiento unos 10 años
•
Es una enfermedad incurable
•
La causa de muerte mas frecuente es la trombosis
Signos y síntomas mas frecuentes Por aumento de la masa globular y enlentecimeinto del flujo
por hiperviscosidad:
Cefalea, mareos, tinnitus, alteraciones visuales, disnea, debilidad, baja de peso, dolores óseos y
articulares, plenitud abdominal, prurito.
Rubicundez, lesiones cutáneas vasculares, urticariales, equimosis, cianosis, eritromegalia,
esplenomegalia, inyección conjuntival, hepatomegalia, hipertensión arterial
Policitemia Vera: laboratorio
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Hemoglobina 16 a 18 gr/dl
Eritrocitos 7 a 10 x 1012
Leucocitosis con desviación a izquierda
Aumento de eosinófilos y basófilos
Trombocitosis
Aumento de masa globular (51Cr) Se realiza con técnicas de dilución mediante el
radioisótopo (Cr51) que marca una muestra de eritrocitos del paciente “in vitro”.
Una masa > de 36 mg/Kg en hombres y > de 32mg/Kg en la mujer orientan a una
policitemia absoluta.
Eritropoyetina normal
Viscosidad sanguínea aumentada
Hiperuricemia
Médula ósea hipercelular, sin grasa; hiperplasia de megacariocitos; depósitos de
hierro bajos; aumento de fibras
Policitemia Vera: criterios diagnósticos
•
Masa globular ♂> 36 ml/kg
♀> 32 ml/kg
•
saturation arterial de O2 >92%
•
Esplenomegalia
•
Trombocitosis > 400.000/l
•
Leucocitosis > 12.000/l
•
Fosfatasa alcalina leucocitaria > 100
•
B12 sérica > 900 pg/ml capacidad de unión a B12 insaturada >2200 pg/ml
•
JAK (V617F), que parece sensibilizar a los precursores eritroides a la acción de la eritropoyetina. La
policitemia vera es de causa desconocida aunque se ha observado en ciertos estudios que en el 95% de
los pacientes afectados por la enfermedad, sufren una mutación en el gen de la tirosín-kinasa
POLICITEMIA VERA: ETAPAS DE LA ENFERMEDAD
o Asintomático
: Esplenomegalia
Eritrocitosis / trombocitosis aislada
o Fase eritrocítica : Eritrocitosis
Trombocitosis
Leucocitosis
Esplenomegalia
Trombosis / hemorragia / Prurito
o Fase inactiva
: Masa eritrocitaria sin variación
o Metaplasia mieloide: 10% a los 10 años, 50% a los 20 años
Anemia,
Mayor esplenomegalia
Reacción leucoeritroblástica
o Leucemia aguda
:
Generalmente mieloide
Policitemia Vera: evolución
Causas de muerte:
 Trombosis y tromboembolismo
 Leucemia aguda
 Otra neoplasia
 Hemorragia
 Mielofibrosis
Tratamiento Y Pronostico
 Hay diferentes opciones de tratamiento que implican tipos de complicaciones particulares;
sin embargo, la única potencialmente curativa es el trasplante de células hematopoyéticas.
 Flebotomías
 Quimioterapia con hidroxiurea
 (busulfan, clorambucil, melfalán)
 Terapéutica antitrombótica
¿Cuál es la función normal del gen JAK2?
 Proporciona instrucciones para hacer una proteína que promueve el crecimiento y la división
(proliferación) de las células. Esta proteína es parte de una vía de señalización de llamada de la vía
JAK / STAT, que transmite señales químicas de fuera de la célula al núcleo de la célula. La proteína
JAK2 es especialmente importante para el control de la producción de células sanguíneas a partir de
células madre hematopoyéticas. Estas células madre se encuentran dentro de la médula ósea y
tienen el potencial de convertirse en glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas
 Janus kinase 2 (comúnmente llamada JAK2) es una proteína que está implicada en la señalización de:
Interferón, UFC-GM, IL-3R, IL-5R, IL-6R, EPO-R,TPO-R, R-UFC-GM.
 Proliferación aumentada, hipersensibilidad a las citoquinas, diferenciación independiente de citoquinas
e inhibición de la apoptosis.
TROMBOCITEMIA ESENCIAL




Pertenece a los SMP
Proliferación de megacariocitos y exceso de plaquetas circulantes
Descrita en 1934, por Epstein y Goedel
Considerada desde 1951, como SMP
Trastorno mieloproliferativo de origen clonal de las células pluripotenciales, tiene expresión
fenotípica, sobre toda la línea megacariocitica y plaquetas, pero afecta a todas las células
sanguíneas.
Etiopatogenia:
Se desconoce la causa de la trombocitosis esencial, si bien se ha demostrado origen
clonal. Esta enfermedad suele presentarse en personas entre los 50 y 70 años y afecta en
igual proporción a mujeres y hombres.
Características:
 Las plaquetas sufren diversas anomalías morfológicas
 Bioquímicas
 Funcionales: ya que se observan disminución o ausencia de los gránulos
citoplasmáticos junto con alteraciones del tamaño y volumen plaquetario.
 En la agregometria plaquetaria se advierte una atenuación o falta de respuesta a los
agonistas plaquetarios usuales, como ADP, Trombina y colágeno.
Cuadro clínico:
 Manifestaciones hemorrágicas del tubo digestivo y la mucosa nasal.
 Tromboticas: Trombosis arterial lo cual conduce a ataques isquémicos transitorios
o incluso a infarto cerebral, isquemia coronaria.
 Hallazgo mas común es la esplenomegalia, además de equimosis y eventos
hemorrágicos.
Diagnostico: recuento plaquetario alto en la mayoría de los pacientes >1000000/Ul.
En el frotis de sangre periférica se observa anisotrombia y agregados plaquetarios.
Aspirado de MO: hiperplasia megacariocitica.
La mutación V617F del gen JAK-2 hasta en 50% de los casos y si aparece positivo es un
indicador de mal pronostico
Aspirado de médula ósea de un paciente con ET y JAK2 V167F positivo, se observan
megacariocitos grandes e hiperlobulados (Teñido con Wright-Giemsa)
Manifestaciones clínicas
Trombocitemia primaria
Gangrena acrocianótica
Inflamación no específica
periférica
y congestión
AIT atípico
Enfermedad
coronaria
Trombo
Endoperóxidos de
plaquetario
prostaglandinas,
pero
Plaquetas activadas
transitorio u
no tromboxano A2
Secreción, agregación
oclusivo en
arteriolas
Factor de crecimiento
derivado de las plaquetas
AIT= Ataque isquémico transitorio
Proliferación de
músculo liso.
Proliferación de la
capa fibromuscular
íntima de arteriolas
Manifestaciones clínicas
Frecuencia de manifestaciones neurológicas asociadas con
trombocitemia esencial
Manifestaciones
Pacientes (N)
Cefalea
13
Parestesias
10
Isquemia cerebral posterior
9
Isquemia cerebral anterior
6
Perturbaciones visuales
6
Convulsiones
2
No. total de pacientes
33
Hallazgos de laboratorio asociados con trombocitemia esencial
Hallazgos
No. de pacientes
%
>16 g/100 mL
6
6
12-16 g/dL
64
68
<12 g/dL
23
24
<8 x 109/L
23
24
12-20 x 109/L
41
44
20-29 x 109/L
22
22
<1 x 1012/L
37
38
1-1.5 x 1012/L
37
39
>1.5 x 1012/L
20
22
Fibrosis reticularia
38/70
54
Citogenénica normal
49/51
99
4/64
6
Después de APA
19/64
30
Después de colágeno
6/64
9
Después de ADP y colágeno
35/64
55
Nivel de hemoglobina
Leucocitosis
Cuenta plaquetaria
Agregación plaquetaria
Normal
Disminuido
Criterio para el diagnóstico de la trombocitemia esencial
1. Cuenta plaquetaria >600,000/mm3 en 2 ocasiones diferentes con 1 mes de intervalo
2. Ausencia de causa identificable de trombosis reactiva
3. Volumen eritrocitario normal
4. Ausencia de fibrosis significativa de la médula
5. Ausencia del cromosoma Ph y de la fusión del gen BCR/ABL por PCR; ausencia de anormalidades citogenéticas clonales asociadas con trastornos
mielodisplásicos
6. Presencia de esplenomegalia a la exploración física, ultrasonido y CT scan
7. Hipercelularidad de la médula ósea en la biopsia y presencia de hiperplasia megacariocítica con líneas de grandes megacariocitos multilobulares
8. Ausencia de deficiencia de hierro documentada por función de hierro medular y/o fenitina sérica normal
9. En mujeres, demostración de hematopogesis clonal, por medio de análisis de longitud de fragmentos de restricción de genes presentes en el
cromosoma x
10. Presencia de células progenitoras anormales en médula determinada por la formación de eritroide endógeno y/o colonias megacariocíticas con
sensibilidad incrementada a IL-3
11. Ausencia de elevación proteína C=reactiva en plasma y de niveles de IL-6. Pacientes que cumplan los criterios del 1 al 5 y ≥3 de los criterios del 6
al 11 deben considerarse con diagnóstico de trombocitemia primaria
Mielofibrosis:
Conocida como metaplasia mieloide agnogena, neoplasia mieloproliferativa que tiene su
origen en las células precursoras hematopoyéticas, se caracteriza por la presencia de
granulocitos inmaduros, precursores eritroides, dacriocitos, con grados variables de fibrosis
en MO y esplenomegalia. El nombre se refiere al deposito excesivo de colágeno en MO.
Cuadro clínico:
 Anemia que se manifiesta con astenia, palidez, palpitaciones disnea de esfuerzos.
 Estado hipermetabolico con febrícula, diaforesis y perdida de peso.
 Esplenomegalia con dolor en hipocondrio izquierdo (90% pacientes)
Hallazgos de laboratorio
Anemia normocitica normocromica manifestación mas frecuente 80% casos
También es característico reacción leucoeritroblastica es decir la presencia de eritroblastos
y células mieloides inmaduras como mielocitos y metamielocitos, puede encontrarse
trombocitopenia o trombocitosis.
Perfil bioquímico aumento de la LDH.
Aspirado de MO es difícil y en muchas ocasiones es una punción seca
En el inicio de la enfermedad en MO se observa: hiperplasia eritroide, granulocitica y
megacariocitica.
Diagnostico:
La mutación V617F del gen JAK-2 hasta en un 50% de los casos y es una
determinación útil en la confirmación del diagnostico y sobre todo de la elección de algunas
opciones terapéuticas actuales.
Características clínicas: síntomas











Fatiga
Debilidad
Disnea
Palpitaciones
Pérdida de peso
Saciedad temprana
Dolor abdominal (cuadrante superior izq.) con irradiación a hombro izq.
Hemorragia inesperada
Dolor oseo (extremidad inferior)
¼ de pacientes son asintomáticosHepatomegalia 2/3
Esplenomegalia (casi todos)
Rassegna stampa
Alessandro Vannucchi – Mario Cazzola
New England Journal of Medicine
10 dicembre 2013
Ansa
Identificata nuova mutazione genica in tumori del sangue, studio UniFi sul New England Journal
Il gruppo diretto da Alessandro Maria Vannucchi, del Dipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica
dell’Università di Firenze e Dipartimento di Oncologia dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi, ha
contribuito ad una scoperta molto importante per i pazienti affetti da malattie mieloproliferative. Insieme a
ricercatori dell’Università di Cambridge Vannucchi e i suoi collaboratori hanno identificato una mutazione nel
gene della calreticulina (CALR) nella maggior parte dei pazienti affetti da due neoplasie
mieloproliferative, la trombocitemia e la mielofibrosi primaria, che risultavano negative alla già nota e più
comune mutazione del gene JAK2.
CALR – Trombocitemia Esencial, Mielofibrosis Primaria
Mutaciones en el gen CALR (calreticulina)
Recientemente se ha demostrado que el gen que codifica la calreticulina (CALR) se encuentra
mutado en la mayoría de los pacientes con un síndrome mieloproliferativo que carecen de una
mutación en el gen JAK2. Se han encontrado una variedad de inserciones/delecciónes en el
exón 9 del gen de la calreticulina en la mayoría (~70-85%) de las trombocitemias esenciales y
en mielofibrosis primarias que no tengan JAK2 y MPL (receptor natural de plaquetas) mutados,
y en una minoría de pacientes con mielodisplasia (8%).
La disponibilidad de este nuevo análisis de diagnóstico clínico para estas mutaciones
comunes en el exón 9 del gen de la calreticulina, junto con el análisis del gen JAK2
para la mutación V617F (y en menor grado mutaciones en MPL), permite identificar y
controlar un nuevo marcador molecular específico en la gran mayoría (>90%) de los
pacientes con una neoplasia mieloproliferativa .
la expresión in vitro de esta mutación transmite crecimiento de citoquinas
independiente, de señalización.
CALR en Policitemia Vera
No han sido reportadas mutaciones en CALR en pacientes con PV, razón por la cual el estudio
molecular puede ser utilizado para distinguir pacientes con PV de aquellos que presentan TE o
MP.
JAK2 POSITIVO
CARLP NEGATIVO
JAK2 NEGATIVO
CARLP POSITIVO EXÓN 9
MEDULA ÓSEA CON MIELOFIBROSIS
Leucemia Mieloide Crónica


Proliferación incontrolada de células mieloides.
Se inicia en células madre hematopoyéticas pluripotenciales, que dan lugar a la
proliferación preferente de los progenitores de la serie granulocítica.
CARACTERÍSTICAS DE LA LMC
•
•
•
•
•
15-20% de todas las leucemias en adultos
Incidencia de 1.3/100,000/año
Relación hombre/mujer 1.7:1
Mediana de edad 50 años (5% > 70 años; raro en la infancia)
No existe correlación etiológica con exposición a mielotóxicos y no tiene etiología viral
Fisiopatología




Esta presente en los granulocitos, eritrocitos y precursores plaquetarios, en > 95% de los pacientes
con LMC.
El defecto genético del cromosoma Philadelfia consiste en un fenómeno conocido como
TRASLOCACIÓN, en donde partes de dos cromosomas, el 9 y el 22(traslocacion 9-22),
intercambian sus posiciones. El resultado es que parte del gen de región de fractura (BCR,
Breakpoint Cluster Región) del cromosoma 22 (región q11) se fusiona con parte del gen ABL del
cromosoma 9 (región q34).
La proteína resultante de la fusión BCR-ABL interactúa con la subunidad receptora interleuquina
3beta(c).
La transcripción del BCR-ABL permanece activa continuamente, sin necesidad de ser activado por
otras proteínas mensajeras. Éste, a su vez, activa un número de proteínas y enzimas
controladoras del ciclo de división celular e inhibe la reparación del ADN, lo cual ocasiona la
inestabilidad del genoma.
La translocación da lugar a la fusión de una parte del gen bcr situado en el
cromosoma 22, con el gen abl del cromosoma 9.

El gen de fusión bcr-abl dirige la síntesis de proteína de 210 Kd que posee actividad
de tirosina quinasa.

Funciones:
La transducción de señales
Las hormonas que actúan sobre los receptores asociados a tirosina quinasas son
generalmente factores de crecimiento que promueven la división celular.

Cuadro clínico
Síntomas
Frecuencia
Origen
Constitucionales
Febrícula, sudoración,
pérdida de peso, anorexia
20%
El hipermetabolismo secundario a
la mieloproliferación
Molestias abdominales
Dolor en hipocondrio
izquierdo, plenitud
postprandial
20%
Esplenomegalia
Síndrome anémico
10%
Disminución en la producción de
los glóbulos rojos por hiperplasia
granulocítica
Otros
Dolor óseo, gota,
hemorragia, priapismo
<5%
Infiltración medular, hiperuricemia,
disfunción plaquetaria,
hiperleucocitosis
•
Exploración física
– Esplenomegalia 50%
– Hepatomegalia 10-15%
– Palidez cutánea (según el grado de anemia)
– Otros: adenopatías, infiltración SNC <5
•
Exámenes de laboratorio
– Leucocitosis granulocítica
• >100x109/L 50%
• <50 x 109/L 30%
– Basofilia
– Degranulación moderada de neutrófilos y pseudo-Pelger-Hüet
– Trombocitosis 45%
– Anemia habitualmente normocítica normocrómica
– Eritroblastos circulantes 30%
– Incremento en vitamina B12 100%
– Aumento LDH 80%
– Aumento ácido úrico 50%
Cuadro clínico Leucemia mieloide crónica en fase crónica
Frotis en sangre
Frotis en médula ósea
En el Aspirado de Médula Ósea se observa aumento en la relación mieloide/eritroide, hiperplasia granulocítica en todos los
estadios de maduración, blastos habitualmente < 5%, hiperplasia megacariocítica.
En la biopsia de hueso se observa aumento en la celularidad con disminución o ausencia de grasa, hiperplasia granulocítica y
frecuentemente megacariocitos aumentados. Fibrosis en grado variable.
Diagnóstico diferencial
Diagnóstico
Comentarios
Reacciones leucemoides
Secundarias a infecciones o neoplasias
Leucocitosis neutrofílica sin basofilia
Cromosoma PH negativo
Leucemia neutrofílica crónica
Leucocitosis neutrofílica sin basofilia
Cromosoma PH negativo
Gammapatía monoclonal en 1/3 de los casos
Síndrome hipereosinofílico
Leucocitosis eosinofílica no explicable por otra
causa, anemia y plaquetopenia frecuentes
Cromosoma PH negativo
Posible reordenamiento FIP1L1/PDGFRA
Formas proliferativas de LMMC
Monocitosis en SP con promonocitos y rasgos
displásicos en MO
Cromosoma PH negativo
Fases de LMC
 La LMC se diagnóstica en alrededor de 80% de los casos durante la fase crónica.
 40% de estos pacientes se encuentra asintomático al momento de su diagnóstico.
 La fase crónica de la enfermedad tiene una duración aproximada 35 a 65 meses y dos tercios de los
pacientes evolucionan a una fase denominada acelerada, que generalmente tiene una duración
entre 12 y 24 meses.





La última etapa corresponde a la fase blástica con una supervivencia de 3 a 12 meses. Se observa:
Mieloide 60%
Linfoide 25%
Megacarioblástico 10-15%
Eritroide 1%
Confirmación diagnóstica


Confirma la LMC:
 Presencia de cromosoma Filadelfia.
 Actividad reducida de fosfatasa alcalina leucocitaria.
Dx Diferencial con:
 Leucemias agudas.
 Otras
enfermedades Mieloproliferativas: mielofibrosis
trombocitosis esencial, policitemia rubra vera.
 Leucemia monomielocítica crónica.
primaria,
FASES DE LA ENFERMEDAD



Fase Crónica: < 15% de blastos en SP y MO.
Fase Acelerada :>15 %de blastos en SP y MO, pero <30% de blastos en
ambos (SP y MO),
>30% blastos mas Promielocitos en SP y MO.
>20 % basófilos en SP.
Trombocitopenia (<100.000 /mm3)no relacionado a la terapia.
Fase Blástica:> de 30% de blastos en MO o SP, o localización extramedular
(cloromas), excepto bazo e hígado.
Aceleración de la LMC a fase blástica

Eventos clínicos:

Aparición de esplenomegalia (con infartos esplénicos).

Aumento de la basofilia y la eosinofilia.

Fiebre.

Fibrosis medular.

Resistencia a la hidroxiurea.
* Fase de aceleración: ↑ % blastos y promielocitos.
Descargar

Sindromes y mieloproliferativos