Química Biológica Patológica
Hiperbilirrubinemias
Hereditarias
Tema 4- Bolilla 4
 Dra. Silvia Varas
[email protected]
METABOLISMO
DE
BILIRRUBINA
3
2
1
8
A
B
D
C
4
+H+
5
7
A
6
B
+H+
D
C
ELIMINACIÓN DE LA BILIRRUBINA
Bilirrubina conjugada
La mayor parte se elimina
por vía biliar hacia el duodeno
→
→
Intestino
Pigmentos fecales
Una escasa cantidad de los
conjugados se absorben desde el
conducto biliar hacia el sistema
sanguíneo y se elimina por vía
renal
Bilirrubina es convertida en
Urobilinogeno (incoloro) y
Urobilina (marrón).
Se elimina por las heces.
10-15% es reabsorvido y re-excretado a la
bilis y otra parte por el riñón a la orina
Transporte en plasma
Albúmina
RN: 0,5-1 mol B/ mol albúmina
Gen UDP-Glucuronosil-Transferasa
1- A1 (UGT1-A1)
1º Exón Variable (Especifico de Sustrato)
Exones Comunes
UGT1 A1
(RNAm UGT Bilirrubina)
locus UGT1 A
Transcripto 1
Transcripto 6
UGT1 A6
(RNAm UGT- Fenol)
1A6 2 3 4 5
UDP-N-AcG
(+)
UDP-glucuronil transferasa (Gt)
2UDP-Acido glucurónico
2UDP
NDPasa
2U+ 2PPi
Multidrug resistance- related protein
(MRP2) [o canalicular multispecific
organic anion transporter (cMOAT)]:
transporta la mayoría de aniones que no
sean ácidos biliares, incluyendo bilirrubina
conjugada.
Familial Intrahepatic Cholestasis1:
transloca FL (como fosfatidilserina y
fosfatidiletanolamina)
Bile salt export pump (BSEP) [o
as sister of p-glycoprotein (SPGP)]:
Es el mayor transportador de ácidos
biliares.
MDR, multi drug resistance 3:
Transporta FL desde la cara interna a
la externa (hacia el canalículo biliar)
= MDR3
= BSEP
cMOAT=MDR2=ABC C2
5 DTM
6 DTM
6 DTM
HIPERBILIRRUBINEMIAS
Historia
- La Ictericia Neonatal se ha reconocido por centurias
1875: Primera descripción anatómica de cerebros ictéricos por
Johannes Orth.
1904: El termino Kernicterus fue acuñado por Christian Georg
Schmorl después de la examinación postmortem de 120
cerebros ictéricos de infantes.
1950-60: Aumenta el conocimiento del metabolismo de bilirubina.
1958: Fototerapia para ictericia. Hna Jean Ward, Dr. Cremer, y
Jerry Lucey (1968).
Determinación de Bilirrubina
530 nm
RN
Termino
Prematuros
Hasta 24 hs
6 mg/dl
8 mg/dl
Hasta las 48 hs
7,5 mg/dl
12 mg/dl
Del 3-5° día
12 mg/dl
24 mg/dl
Adulto:
 1,0 mg/dl
---
Determinación de Bilirrubina
530 nm: azo-bilirrubina
Valores Normales en Adultos:
Bilirrubina Conjugada (Directa): hasta 0,2 mg/dl
Bilirrubina No Conjugada (Indirecta)  0,8 mg/dl
Total: hasta 1mg/dl
ICTERICIA
Coloración amarillenta de la piel, mucosas y
conjuntivas causadas por cifras de bilirrubina
en sangre superiores a las normales.
Cuando la Bilirrubina Total > 2,5 mg/dl los
tejidos toman el color de la Bilirrubina.
ICTERICIAS DEL RECIÉN
NACIDO
Ictericia: alteración clínica mas frecuente en el
periodo neonatal
Todos los RN presentan BilirrubinaTotal > 2mg/dl
en la 1ª semana de vida
25-50 % supera los 7 mg/dl
< 10 % RN ictericia patológica
ICTERICIA FISIOLÓGICA
Aumento de bilirrubina no
conjugada
Máximo de 6-8 mg/dl al 3º
día de vida
Desaparición de la ictericia
clínica a los 7-10 días de vida
CRITERIOS DE ICTERICIA
NO FISIOLÓGICA
Una ictericia no es fisiológica si:
a- Aparece en la primeras 24 horas de vida
(hemólisis)
b- Supera el valor máximo de 13 mg/dl (15 si
está amamantado con leche materna)
c- Persistencia de la ictericia durante mas de 2
semanas
e- Incremento en la bilirrubinemia > 5mg/dl
por día
SIGNOS DE ALARMA EN EL
R.N. ICTÉRICO
Historia familiar de enfermedad hemolítica
Vómitos
Letargia
Rechazo del alimento
Fiebre o hipotermia
Inicio de la ictericia en el primer día o prolongación
después de diez días
Coluria
Acolia
TOXICIDAD DE LA BILIRRUBINA
Bilirrubina. Sustancia lipofílica, insoluble en agua.
Necesita ser vehiculizada por la Albúmina.
Descopla la fosforilación oxidativa en las
mitocondrias cerebrales.
Inhibe la actividad de ATPasa de las mitocondrias
del cerebro
Induce la inflamación en el cerebro
NEUROTOXICIDAD
“KERNICTERUS”
Ictericia Nuclear de Schmorl o
Kernicterus: necrosis de los núcleos
extrapiramidales de la base del encéfalo
por impregnación de Bilirrubina sin
conjugar
CLÍNICA DEL KERNICTERUS
Se observan 3 Fases:
(1) Hipotonía, letargia, llanto agudo, mala succión.
(2) Hipertonía musculatura extensora (opistotonos),
fiebre, convulsiones.
(3) Hipotonía
Secuelas:
Diplejía espática. Encefalopatía crónica: Atetosis,
sordera neurosensorial
Médula
N. Estriado, Hipocampo
Kernicterus:
HIPERBILIRRUBINEMIAS
NO HEMOLITICAS:
CAUSAS
1. Aumento de la producción de bilirrubina
2. Disminución de la captación y/o
conjugación hepática
3. Alteración de la excreción biliar
Clasificación:
Hiperbilirrubinemias No Conjugadas
Síndrome de Gilbert
Síndrome de Crigler-Najjar, tipo I y II
Hiperbilirrubinemias Conjugadas
Síndrome de Dubin-Johnson
Síndrome de Rotor
Síndrome de Gilbert
El síndrome de Gilbert es clásicamente definido como
una hiperbilirrubinemia intermitente crónica, suave
sin signos manifiestos de hemólisis.
Esta condición esta asociada con una variedad de
síntomas, tales como fatiga, astenia, dispepsia y
letargo.
Clínicamente su comienzo ocurre en la pubertad y
consiste en manifestaciones de ictericia intermitente
con variables elevaciones de bilirrubina no conjugada
de 1-4 mg/dl
Síndrome de Gilbert
Laboratorio:
Hepatograma, (transaminasas
(GOT/GPT), FAL, -GTP): normales
Curvas de depuración anormales
Bromosulfoftaleína
(BSP)
Verde de
indocianina
(ICG)
1º caída
Bilirrubina: 3 caídas
BSP: 2 caídas
ICG: 1 caída
S. Gilbert
Síndrome de Gilbert
Laboratorio:
Curvas de depuración anormales:
Algunos pacientes poseían anormal el primer
exponencial indicando un problema en la captación
(quizás en la permeasa?)
Otros encontraban anormal el segundo exponencial
reflejando esto una deficiente biotransformación
(baja actividad de la UDPGt ?) y
Otros autores hallaban que tanto el primer como el
segundo exponencial eran anormales
Síndrome de Gilbert
Defecto Molecular:
Alelo A(TA)7 TAA (inserción TA);
 30% de la actividad de UGT1-A1
Síndrome de Gilbert
Laboratorio:
Test de ácido nicotínico (sobrecarga de B)
Pruebadel AcidoNicotínico
3,0
Bil. NoConj.(veces del basal)
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
0
30'
60'
90'
120'
3h
Tiempo
Pac.Normal
Pac.Gilbert
4h
5h
Síndrome de Crigler-Najjar
El defecto metabólico es la ausencia
de actividad en hígado de BilirrubinaUridin Difosfatoglucuronosil transferasa
(UDP-Gt).
Se hereda AR
Hay 2 tipos: Tipo I: severa y
Tipo II con 10% actividad
Síndrome de Crigler-Najjar
Diagnóstico Diferencial de los Síndromes de
Crigler-Najjar
TIPO I
TIPO II
Actividad de
UDP-Gt
Bilirrubina en Bilis
Efectos de
Fenobarbital
sobre Bilirr. sérica
Efecto de la
mutación
No detectable
No Conjugada y
B(AG) (trazas)
No tiene efectos
Ausencia de
actividad
Marcadamente
disminuida
B(AG)2 (trazas)
Importante 
10% actividad
Síndrome de Crigler-Najjar
Características Clínicas
Tipo I
Severa ictericia que aparece
entre el 1er y 3er día
después del nacimiento
La [bilirrubina]= 25-45 mg /dl
Hay kernicterus o encefalopatía
por bilirrubina
Tipo II
- La [bilirrubina]= 15-25 mg/dl
- kernicterus: raro
- Presentan una mayor
respuesta a drogas que
estimulan la hiperplasia del RE
por ejemplo fenobarbital o
dilantina
Síndrome de Crigler-Najjar
Características Clínicas
200mg/día por 2 días
Tratamiento para el tipo II
Síndrome de Crigler-Najjar
Biología Molecular
Síndrome de Crigler-Najjar
Biología Molecular
Síndrome de Crigler-Najjar
Laboratorio:
Los niños con síndrome de CriglerNajjar con bilirrubina sérica mayor de
20 mg/dl se consideran clínicamente
como pacientes de alto riesgo
Descartar otras causas de
hiperbilirrubinemias, durante el rastreo
neonatal
Síndrome de Crigler-Najjar
Tratamiento para el tipo I:
Transplante de hígado.
Plasmaféresis.
Exanguinotransfusión.
Fototerapia en el recién nacido.
Sn protoporfirina IX (en etapa
experimental)
TRATAMIENTO DE UNA
ICTERICIA NEONATAL
Eliminar la bilirrubina no conjugada:
Fototerapia
En 1950 la Hna Ward del Hospital General de
Rochford en Essex, notó que la luz
diurna, desvanecía la coloración amarillenta de
la piel de los recién nacidos
FOTOTERAPIA
Espectro de Luz: 480-500 nm
Tubos fluorescentes azul (especial): 10 cm del bebe
Z y E, proviene del aleman
zusammen (juntos) y entgegen
(opuestos), y son prefijos usados
para designar la estereoquímica
alrededor de un doble unión.
INDICACIONES DE LA FOTOTERAPIA
Plasmaféresis
• El procedimiento básico consiste en la extracción
de sangre, separación de las células sanguíneas
del plasma, y la devolución de estas células de la
sangre a la circulación del cuerpo, diluido
con plasma fresco o en un sustituto.
• El sustituto más común es una solución salina
esterilizada con proteína de albúmina humana.
Durante el curso de una misma sesión, dos a tres
litros de plasma se retira y se sustituye.
• La plasmaferesis es el método más eficiente para
reducir la concentración de bilirrubina sérica
durante la crisis de los pacientes con C-N tipo I
Clasificación:
Hiperbilirrubinemias No Conjugadas
Síndrome de Gilbert
Síndrome de Crigler-Najjar, tipo I y II
Hiperbilirrubinemias Conjugadas
Síndrome de Dubin-Johnson
Síndrome de Rotor
Síndrome de Dubin-Johnson
Herencia: AR, con una alta prevalencia estimada en un
mínimo de 0,07 % (1/1400) y está frecuentemente
asociado (60%) con deficiencia del factor VII de
coagulación.
Bilirrubina= 2-6 mg /dl (BC)
Defecto: MRP2=cMOAT= ABC C2
Colecistografía Oral: uso de ácido Iopanoico
(Colesom), tiene la particularidad de ser excretado por
el hígado hacia las vías biliares y acumulación en la
vesícula. Es (-) para los pacientes con D-J.
Hay acumulación de Pigmentos en Hígado
Curva de BSP anormal: 60-90 min hay regurgitación
Síndrome de Dubin-Johnson
Curva de BSP anormal: 60-90 min hay regurgitación
- Tm 
- Capacidad de
retención hepatica: N
Síndrome de Dubin-Johnson
Excreción Urinarias de Copro Anormal:
Solo D-J altera el patrón de excreción siendo 
80% de esas Copro de tipo I
TRATAMIENTO:
No posee terapias, ya que es de evolución
benigna.
Síndrome de Dubin-Johnson
Biología Molecular:
Síndrome de Rotor
Herencia: AR
Defecto:
El nombre oficial del gen es SLCO1 B1 (“solute carrier organic anion
transporter family, member 1B1.”).
Ha tenido otros nombres:
LIVER-SPECIFIC TRANSPORTER 1 (LST1);
ORGANIC ANION TRANSPORTER 2, (OATP2)
ORGANIC ANION TRANSPORTER C, (OATPC)
ORGANIC ANION TRANSPORTER 1B1, (OATP1B1)
Función: La proteína codificada es un receptor transmembrana que media la
captación de (independiente de sodio) de numerosos compuestos
endógenos incluyendo bilirrubina, 17-beta- glucuronosil estradiol,
taurocolato, metotrexato, sulfato de dehidroepiandrosterona, sulfato de
estrona, la prostaglandina E2, el tromboxano B2, leucotrieno C3,
leucotrienos E4, T4 y T3.
Esta proteína también está implicada en la eliminación de fármacos
complejos tales como las estatinas, bromosulfoftaleína y rifampicina de la
sangre hacia los hepatocitos.
Síndrome de Rotor: Diferencias D-J
Síndrome de
Dubin-Johnson
Gen afectado
Síndrome de
Rotor
MRP2 (cMOAT)
SLCO1 B1
- Moderada,
ocasionalmente, picos de
20 mg/dl
- Puede fluctuar con
estrógenos o embarazo
- Moderada,
ocasionalmente alta.
- Fluctuante
Inspección Microscópica
Histología
- Hígado Negro
- Gránulos de pigmentos
en hepatocitos centro lobulares
- Color pardo Normal.
- Normal
Colecistografía
Cavidad biliar NO
visualizada
Normal
Pronostico
Benigno
Benigno
Ictericia
Intensidad
Extensión en tiempo
Hígado
RESUMEN GENERAL
HIPERBILIRRUBINEMIA
Historia, Examinación Física, Hepatograma Completo y Ácidos Biliares Séricos Totales.
Recuento Celulares y de Reticulocitos en Sangre Periférica.
Anormal
Normal
Sospecha de daño hepático
Sospecha de Hiperbilirrubinemia Familiar
No Conjugada (Indirecta)
Conjugada (Directa)
Exclusión de manifestaciones de hemólisis
Bilirrubina Sérica (mg/dl
Bilirrubina Sérica (mg/dl
2-6
<5
S. de Gilbert
25
S. CriglerNajjar
Tipo I
6-25
S. CriglerNajjar
Tipo II
Depuración de BSP e ICG
S. DubinJohnson
S. Rotor
Característica
Síndrome de
Gilbert
Síndrome de Crigler-Najjar
Tipo I
Tipo II
Concentración
Bilirrubina sérica
(mg/dl)
1-5
25
6-25
Activ. BilirrubinaUDP-glucuronil
transferasa
60%
0%
10%
Depuración de
BSP Anormal
1/3 de los casos
No
No
Depuración de
ICG Anormal
1/5 de los casos
No
No
Respuesta al
Fenobarbital
Si
No
Si
Kernicterus
No
Si
Rara
Herencia
AR
AR
AR
Característica
Sínd. de Dubin-Johnson
Sindrome de Rotor
Concentrac. Bilirrubina
sérica (mg/dl)
2-6
2-6
Actividad Bilirrubina-UDPglucuronil transferasa
Normal
Normal
Depuración de BSP
Anormal
Si (regurgitación) a los 40’
Si (pronunciado)
Depuración de ICG
Anormal
No
Si
Colecistografía Oral de la
Cavidad Vesicular
Usualmente NO
visualizable
Usualmente visualizable
Acumulación de pigmentos
en hígado
Si
No
Coproporfirinas
Aumentadas (I 80% del
total)
Aumento de isómeros I y
III
(I  80% del total)
Sitio del déficit
Secreción
canalicular(MRP2)
Transportador de
Bilirrubina (SLCO1 B1 )
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