ADICCIONES Y CIRCUITOS
NEURONALES DE APRENDIZAJE RECOMPENSA
Rita Carter , 1998
Dr. Pedro Delgado Machado
HUMANA
UCV
SVP
Montar bicicleta – TOC - Adicción
Rita Carter , 1998
Cerebro y supervivencia

En su objetivo esencial de supervivencia y
reproducción, el cerebro funciona
permanentemente en búsqueda de comida, sexo,
seguridad (satisfacción de necesidades vitales)

Para lograrlo ha desarrollado un esquema simple:
DESEO – ACCION – SATIFACCION
- En respuesta a estímulo interno o externo
(ej:hipoglicemia) crea la necesidad (Hambre - DESEO)
- Activa mecanismos para su satisfacción (Conducta ACCION) que involucra rituales más o menos elaborados
- Al completarse exitosamente se genera una sensación de
placer o saciedad ( SATISFACCION)
Cerebro y supervivencia

Este esquema actúa moldeando nuestra
conducta cotidiana, funciona por
condicionamiento (aprendizajerecompensa), es repetitivo, automático y se
inactiva por satisfacción

Este ciclo se repite una y otra vez desde
conductas simples como comer hasta más
complejas como aparearse, agremiarse,
buscar seguridad, etc.
Rita Carter , 1998
Rita Carter , 1998
Alteración de los mecanismos de
supervivencia

El esquema puede alterarse en cualquiera de sus
fases
- Alteración del deseo (depresión)
- Alteración de la accción (Parkinsons, Tourette)
- Insatisfacción – Afecto Negativo (TOC, Adicción)

Estas alteraciones con frecuencia se caracterizan
por repetición de fragmentos de conductas
automáticas potencialmente útiles, aprendidas,
mantenidas por reforzamiento y genéticamente
programadas que ahora han desvirtuado su
finalidad (TOC, Tourette)

Son hábitos de supervivencia que están fuera del
control de las estructuras cerebrales que los
controlan
Supervivencia y hedonismo

El cerebro ha evolucionado con el tiempo
al aprender mecanismos de supervivencia
cada vez màs sofisticados para satisfacer
sus necesidades bàsicas ( nutrirse vs
paladear)

El placer o la saciedad es un incentivo
hedonista que motiva la conducta de
bùsqueda y que depende de la activaciòn
del denominado circuito de placer o
recompensa
Supervivencia y hedonismo

Este circuito esta modulado
fundamentalmente por el sistema DA
aunque en balance con otros como el
Glutamatérgico ,etc. e involucra diversas
estructuras cerebrales interconectadas

El ser humano ha logrado activar este
circuito o sistema al descubrir sustancias
capaces de estimularlo de manera
artificial para procurarse placer por pura
motivación hedonista logrando no solo
obtener placer sino desequilibrar el
sistema
Insaciabilidad

Una de las perturbaciones que puede
manifestarse en este sistema es la
insaciablilidad

En estos casos los mecanismos
naturales de placer-saciedad están
alterados

Keneth Blum y David Comings
(American Scientist, 1996) lo han
bautizado como Sindrome del Déficit
de Recompensa
Insaciabilidad

Este sindrome incluye un
extraordinario número de trastornos
(T. de alimentación, ludopatías,
adicciones)

Una alteración funcional del cerebro
los incapacita para obtener
satisfacción o saciarse

Las estructuras cerebrales
esenciales de este sistema son los
GANGLIOS BASALES

Ganglios basales - sistema
limbico
Los Ganglios Basales son grandes masas
nucleares sub-corticales, formadas por :
• Cuerpo Estriado
– Putamen
– Globus Pálido
– Núcleo Caudado
• Complejo Nuclear Amigdalino

El Putamen controla destrezas motoras y
movimientos automáticos (conexión con corteza
motora). Su hiperactividad en el S. de Tourette
produce acciones musculares inapropiadas
Ganglios basáles - sistema
límbico

El N. Caudado se ocupa del pensamiento
automático y conductas automáticas de
preservación (Conexión con corteza frontal). Su
alteración en TOC produce obsesiones y
compulsiones

Amígdala vinculada a reacciones emocionales
sobre todo aversivas

En su conjunto forman parte del Sistema Límbico
encargado de la regulación del sistema
emocional de emociones positivas y negativas
(placenteras y aversivas)
lc
Tálamo
Rita Carter , 1998
Globo Pàlido
Hipocampo
Rita Carter , 1998
Núcleo Acumbens
Cabeza del
Nucleo
Caudado
Putamen
Cuerpo Calloso
Nucleo
Acumbens
Sustancia
Innominada
Amígdala
Rita Carter , 1998
Rita Carter , 1998
• La consciencia del estímulo emocional se capta :
• Vía directa amígdala - corteza
• Via indirecta Hipotàlamo – señales hormonales (cambios
fisiològicos)
• Vía feedback del cuerpo a corteza somatosensorial – corteza frontal
Anatomía del Placer
Rita Carter , 1998



El placer resulta de un torrente de DA que se vierte en el sistema
de recompensa luego de un estímulo
Implica supresión de la amígdala para evitar emociones negativas
Involucra ciertas áreas de la corteza prefrontal
EVIDENCIAS
DE LA ALTERACION DE LOS
CIRCUITOS DE APRENDIZAJE –
RECOMPENSA
EN ADICCIONES
Dopamina y anticipación en
adicción

Se sabe que las fluctuaciones de DA y su
balance con el Glutamato están
relacionadas no solo con los mecanismos
naturales de recompensa sino con los
mecanismos de la adicción

Los adictos buscan la droga en su intento
por re-experienciar el placer intenso del
pasado

El placer del consumo ocurre por
activación del N. Acumbens que produce
una oleada de DA
Dopamina y anticipación en
adicción

Según investigación reciente reportada
por el grupo de investigación de la Dra.
Regina Carelli (Nature, 2003), los cambios
en niveles de DA anteceden el consumo
predisponiendo a la acción

Estímulos directos en N. Ac. y estímulos
ambientales son capaces de producir
aumentos de DA previo al consumo que
predisponen a la acción de búsqueda
según demostraron en ratas de
laboratorio
Dopamina y anticipacion en
adiccion

La anticipación del consumo de cocaína por
estímulos ambientales elevó los niveles de DA

La estimulación eléctrica directa del N.
Acumbens tambièn produjo aumento de DA

En ambos casos las ratas dejaron la actividad
que realizaban y activaron la conducta de
búsqueda de cocaína

Detectar estos cambios fugaces de niveles DA
fue posible gracias al uso de un novedoso
método de detección denominado Fast Scan
Ciclic Voltametry que capta niveles diez veces
por segundo

Relación entre adquisición de
hábitos
y
las
adicciones
Los Ganglios Basales están conectados por circuitos
cerebrales a corteza frontal (cerebro ejecutivo) e influyen
en la capacidad de decidir, planificar, etc. Este circuito
modulado por DA determina el aprendizaje y la formación
de hábitos

Ann Gaybriel (MIT) y su grupo investigó sobre adquisiciòn
de hàbitos (aprender, extinguir y re-aprender)

Electròdos en corteza y C. Estriado , se investigò sobre
efecto de las drogas y expresiòn genètica
Relación entre adquisición de
hábitos
y las adicciones
Modelo de decisión en ratones
Recompensa
Tono
Decisión
Las respuestas de los Ganglios Basales es
reprogramada durante el Aprendizaje
(sobreaprendizaje) – Extinciòn – Reaprendizaje
Circuitos córtico- basales determinan hábitos
CORTEZA FRONTAL
Selecciòn
de secuencias
Selecciòn
de secuencias
conductuales
conductuales
GLUTAMATO
PALIDO –S. NIGRA
Interneuronas
Colinèrgicas
G.BASALES
Y O.N. Sintetasa
RECOMPENSA
DOPAMINA
S. NIGRA
Cambios en actividad DA de Ganglios
Basales


Al comienzo la mayor actividad es cuando el animal toma la
decisión (aprendizaje temprano)
Luego la actividad es temprana (anticipación) y al momento
de la recompensa (Aprendizaje Tardío)
Aprendizaje temprano
DA
Aprendizaje tardío
DA
DA
Aprendizaje – extinción –
reaprendizaje

Luego del aprendizaje, al retirar la
recompensa se extinguía, y al aparecer de
nuevo se reaprendía rápidamente

Durante el aprendizaje se forman secuencias
independientes de conductas-pensamientos
en la adquisición del hábito, que se extinguen
y fácilmente reaprenden

Cada fase presenta patrón de disparos
neuronales en Cuerpo Estriado que cambia
de una a otro.

Aprendizaje – extinción –
reaprendizaje
La plasticidad neuronal es alta en procesos de
aprendizaje
• Periodo de Aprendizaje :Crece el número de neuronas que
responden y sus conexiones
• Superaprendizaje : Decrece el número de neuronas a nivel
más alto que basal
• Extinción : Decrece por debajo del nivel basal
• Reaprendizaje : Crece a nivel original de aprendizaje

El mismo patrón se produjo en modelos de
condicionamiento aversivo (soplido en ojo) con
período de aprendizaje-extinción- reaprendizaje

Ambos tipos de circuitos (recompensa y
aversivos) implican formación de microcircuitos
en C. Estriado y activación de zonas corticales
específicas (Corteza Orbitofrontal)
Modelo Aprendizaje – Extinción –
Reaprendizaje
Recompensa - Aversión
No.
Neuronas
Superaprendizaje
Aprendizaje
Reaprendizaje
Extinción
Tiempo
Del habito a la adicción (modelos con
drogas de abuso)




Con el suministro de drogas de abuso (anfet.,
cocaína) aguda, y crónica se observó que se
activaban los mismos circuitos córtico
basales de formación de hábitos
Se evidenció ↑ de actividad electroquímica
y genética (factores de transcripción) en C.
Estriado y Corteza frontal que pueden ser los
responsables del mantenimiento del hábito
adictivo
Esta activación se correlaciona con
estereotipias conductuales de búsqueda de
drogas
Conclusión : Los circuitos de aprendizajereaprendizaje córtico-basales se activan para
la formación de hábitos normales y también
para adicción (hábito patológico)
Neurobiología de los hábitos y su
relación
con
las adicciones
 Evidencia de
neuroimágen
demuestra activación de C.
Estriado y Corteza Frontal en grandes “cravers”

Es posible bloquear este mecanismos por acción de
fármacos y eso abre posibilidades farmacoterapéuticas

La acción de exotoxinas específicas que inactivan
receptores de circuitos locales de C. Estriado
(interneuronas) en neuronas colinérgicas y O. Nitroso
Sintetasa disminuye actividad genética y extingue
formación de hábitos

Estos circuitos involucrados en desarrollo de hábitos
normales y adicción son los mismos comprometidos
en TOC, Tourette y enf. del movimiento como
Parkinson que implican compulsiòn, obsesiones y
conductas motoras estereotipadas MONTAR
BICICLETA – TOC Y ADICCIONES
Mecanismos neurobiológicos de
la transición del abuso a la
dependencia

George Koob. Scripps Research Institute
California

La transición parece estar relacionada a
cambios en el sistema de regulación
emocional (EMOCIONES POSITIVAS Y
NEGATIVAS)
Mecanismos neurobiológicos de
la transición del abuso a la
dependencia

Por observación clínica las adicciones se
comportan como una mezcla de T. Psiquiátricos
- T. De control de impulso : Act. Impulsivo
Tensión
Craving
Act Impulsivo
- TOC : Act. Comp.
Afecto Negativo

Ansiedad
Act. Comp.
placer
Obsesiones
Adicción: Preocupación-Anticipación (A. Neg)
Consumo Compulsivo
Abstinencia (A. Neg)
Mecanismos neurobiológicos de la
transición del abuso a la
dependencia

La transición implica cambio en
regulación afectiva, de afecto positivo a
negativo

El grado de dependencia está relacionado
al monto de afecto negativo

Ocurre transición de consumo-placer a
Dependencia – Displacer
Mecanismos neurobiológicos de la
transición del abuso a la
dependencia

Autoadministración en ratas mimetiza evolución
clínica con umbral de recompensa :
- consumo limitado : se mantiene la dosis
consumida con el tiempo
- consumo ilimitado ocurre escalada del
consumo (cada vez mayor dosis)

Hay fase inicial de sensibilización al placer, luego
aumento del umbral de recompensa (tolerancia)
tiempo dependiente y paralelamente predominan
síntomas displacenteros. Mimetiza euforia tolerancia- displacer de los adictos
MECANISMOS NEUROBIOLOGICOS DE LA TRANSICION DEL
ABUSO A LA DEPENDENCIA

El euforizante inicial se sustituye por afecto negativo (disforia) en escalaciòn

Placer ligado actividad DA pero la disforia ligada a actividad Glutamatergica y de Factor Liberador de
Cortico trofina en hipotàlamo Lateral y Amigdala Extendida

En el adicto parece ocurrir un cambio de activaciòn de circuitos del placer a activaciòn de circuitos de
estrés

Alteraciòn de Neurotransmisores en adicciones :
Dopamina
Disforia
Opiodes Pepticos
Disforia
Serotonina
Disforia - Depresiòn
Neuropeptidos
Estres
GABA
Ansiedad – Ataques de Pànico
Dinorfina
Disforia
Factor Lib. Corticotrofina
Estres
Mecanismos neurobiológicos de la
transición del abuso a la
dependencia
CONCLUSION

Mecanismo molecular de Neuroadaptación :
- Cambio en expresiòn genètica asociado a la
excitabilidad neuronal (Sìntesis de Glutamato) y
cambios de expresión genética vinculados a
neuroplasticidad en Hipotálamo Lateral
- Escalada no solo asociada a DA presináptica como
se pensaba
- Aumento de Neurotransmisores relacionados al estrés

La escalada no es solo por disfunción de
neurotransmisores de circuitos de recompensa sino
activación de mecanismos del estrés por lo que el adicto
consume más para no sentirse mal que para sentirse bien
Mecanismos neurobiológicos de la
transición del abuso a la
dependencia

Los adictos o alcohólicos son crónicamente disafectivos,
incapaces de identificar sus afectos, (Alexitimia) , y atrapados en
afectos negativos como rabia, vergüenza soledad y depresión

El desarrollo de este afecto negativo marca la transición del
abuso a la dependencia

La aparición de afecto negativo en este proceso está facilitado por
T. Psiquiátricos, Stress crónico, vulnerabilidad genética y uso
crónico de la sustancia

Este mecanismo no solo compromete a las estructuras ligadas a
los Núcleos Basales (Sistema de recompensa) sino a la amígdala
y al hipotálamo lateral
Conclusion

Las drogas son capaces de produccir dependencia por tres
vias :
- Pueden activar los mecanismos de recompensa (placer)
naturales
- La recompensa que producen puede alterar los
mecanismos de recompensa natural fragmentándolos y
distorsionando ciertos procesos con la consecuente
conducta compulsiva.
• Ciertas teorías sostienen que se sensibilizan porciones del
sistema meso – córtico límbico intensificando el deseo
(compulsión) por sobre el gusto o satisfacción (Hyman&
Malenka 2001)
• Se alteran los sistemas de aprendizaje que producen
hábitos de consumo tipo estìmulo – respuesta
desproporcionados (Everitt, et al, 2001)
-
Las drogas pueden inducir nuevos procesos cerebrales
tales como estados aversivos de abstinencia que juegan
un papel importante en adicciones (Koob & Le Moal , 2001)
Conclusion

Estos procesos no son excluyentes y
parecen interactuar

Estudios futuros clarificarán como
interactúan las drogas con los sistemas
de recompensa para producir la
compulsión y la tendencia a las recaídas
que caracteriza las adicciones
MONTAR BICICLETA – TOC - ADICCION
Rita Carter , 1998
Muchas Gracias
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HD 2 Adicciones y Circuitos de Aprendizaje P. Delgado