Universidad Médica de Villa Clara
“Sistema cubano de farmacovigilancia.
Estudios postcomercilación”
MSc. Maykel Pérez Machín
Profesor Asistente de Farmacología
Investigador Agregado
CONCEPTOS
FARMACOVIGILANCIA
Conjunto de actividades destinadas a identificar y
valorar los efectos del uso agudo y crónico de los
tratamientos
farmacológicos
en
poblaciones
o
subgrupos de estas.
Se define como la “ciencia y actividades relacionadas
con la detección, análisis, evaluación, y prevención de
los efectos adversos o cualquier otro problema
relacionado con los medicamentos”.
“La disciplina que trata de la recolección, seguimiento,
investigación, valoración y evaluación de la
información procedente de los profesionales de la
salud y de los pacientes, sobre reacciones adversas a
los medicamentos, productos biológicos, plantas
medicinales y medicinas tradicionales, con el objetivo
de: identificar nuevos datos sobre riesgos y prevenir
daños en los pacientes”.
Última definición. Según Uppsala Monitoring Centre 2003
SURGUIMIENTO
Surge como resultado de situaciones relacionadas con
respuestas no deseadas al uso de los medicamentos
…..Talidomida, droga maldita que ha provocado la
desgracia de muchas familias…. Década 60.
RIESGOS DEL USO DE FÁRMACOS EN LA PRÁCTICA
CLÍNICA CONTEMPORÁNEA.
MEDICAMENTO
HALLAZGOS
AÑO
RECOMENDACIÓN
Rofecoxib
Aparición de
eventos
cardiovasculares
2001
Advertir sobre el riesgo de
eventos cardiovasculares
Celecoxib
Rofecoxib
RAM
neuropsiquiatricas
2004
Advertir sobre el riesgo de
eventos neuropsiquiatricos
Rofecoxib
Aumento de
IMA y AVE
2004
Retiro del mercado mundial
Lumiracoxib,
Parecoxib y
Valdecoxib
Aparición de
eventos
cardiovasculares
2004
Advertir sobre el riesgo de
eventos cardiovasculares
¿Se tiene toda la
información sobre un
fármaco cuando se inicia
su comercialización?
?
Al introducir un medicamento en el mercado poco se
conoce de él por las siguientes razones.
1. Al inicio de la comercialización un número muy
reducido de personas han estado en contacto con el
producto.
2. La duración de los Ensayos Clínicos que se realizan
previo al registro es corta.
3. Durante la realización de los Ensayos Clínicos hay
grupos poblacionales que quedan excluidos por
problemas éticos.
4. Método de experimentación realizado en condiciones
de control riguroso.
MÉTODOS EN FARMACOVIGILANCIA
1. Reportes de casos de revistas médicas.
2. Reportes espontáneos de reacciones adversas (RERA).
3. Estudios de caso-control.
4. Estudios de Cohorte.
5. Registros de morbilidad-mortalidad.
6. Supervisión intensiva de pacientes hospitalizados.
7. Ensayos Clínicos. (Objetivo principal no es detectar
reacciones adversas)
SISTEMA CUBANO DE FARMACOVIGILANCIA
El Sistema Cubano de Farmacovigilancia está integrado por una
unidad nacional coordinadora, ubicada en el Centro para el
Desarrollo de la Farmacoepidemiología (CDF) y un total de 15
unidades coordinadoras provinciales , habiéndose implementado
en todo el país un programa de farmacovigilancia para todos los
profesionales y técnicos de la salud, con un único método de
validación e identificación de los riesgos asociados a los
medicamentos comercializados.
En el año 1999 se crea la Unidad Coordinadora Nacional de
Farmacovigilancia del Centro para el Desarrollo de la
Farmacoepidemiología (Normas y procedimientos)
Objetivo general
Establecer un sistema que permita conocer la
trascendencia de las Reacciones Adversas (RA)
medicamentos consumidos por la población en el país.
magnitud y
al total de
Específicos
1. Recoger, evaluar y registrar las sospechas de reacciones adversas a
medicamentos (RAM),notificadas.
2. Medir la frecuencia de RA según variables demográficas.
3. Medir la frecuencia de RA según fármacos y grupos farmacológicos.
4. Medir la frecuencia de RA mortales
5. Identificar las RA de baja frecuencia de aparición
6. Identificar de forma precoz posibles riesgos asociados con el uso de
medicamentos.
7. Promover en los trabajadores de la salud la necesidad e importancia de
la farmacovigilancia, con el fin de estimular la notificación de RAM.
8. Desarrollar un sistema de retroalimentación con los notificadores.
9. Analizar la información existente con el fin de generar posibles
Señales.
MODELO 33-36-1 DE NOTIFICACION DE REACCION
ADVERSA: Documento oficial del Ministerio de Salud
Pública de Cuba cumplimentado por el notificador, que
contiene los datos necesarios para constituir una
notificación.
QUÉ SE REPORTA ?
1. Las reacciones adversas de baja frecuencia de
aparición y/o graves de cualquier medicamento.
2. Todas las reacciones a los medicamentos nuevos de
reciente comercialización.
3. Todas las producidas por productos naturales y
medicina tradicional (Orientado por el CECMED)
Distribución de las reacciones por subgrupos terapéuticos y
fármacos más reportados. Cuba 2004.
GRUPO FARMACOLOGICO
No
%
Antimicrobianos
2326
32.9
Analgésicos no opioides
1145
16.2
Antihipertensivos
839
11.9
Vacunas
454
6.4
Antiasmáticos
247
3.5
Antiparasitarios
246
3.4
Fuente: Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia
Reacciones graves. Cuba. Año 2004
Fármaco
Notificaciones
RAM
Penicilina rapilenta
13
Shock anafiláctico, broncoespasmo, convulsiones, edema de la glotis,
apnea, pérdida de conciencia, anafilaxia, taquicardia y crisis vagal.
Penicilina cristalina
10
Shock anafiláctico, pérdida de conciencia, broncoespasmo, hipotensión,
hipertensión, paro cardiorrespiratorio y disnea
Penicilina Benzatínica
8
Hipotensión, edema de la glotis, convulsiones, disnea, paro
cardiorrespiratorio y shock anafiláctico.
Vacuna AMC
4
Abombamiento de fontanela, cianosis y convulsiones.
Aminofilina
4
Broncoespasmo, paro cardiorrespiratorio y pérdida de conciencia.
Dipirona
4
Edema de la glotis, edema angioneurótico y lipotimia.
Lidocaína
4
Disnea, reacción vagal y paro cardiorrespiratorio.
Ciprofloxacina
3
Edema de la glotis y paro cardiorrespiratorio.
Vacuna DPT
3
Cianosis, fiebre y lipotimia
Ibuprofeno
3
Bradicardia y edema de la glotis.
Modalidades terapéuticas de MNT más notificados. Cuba.
Año 2001- 2004
No Notificaciones
Año 2001
No Notificaciones
Año 2002
No Notificaciones
Año 2003
No Notificaciones
Año 2004
Fitofármacos
Fitofármacos
Fitofármacos
Fitofármacos
Apiterapia
Acupuntura y
Afines
Acupuntura y
Afines
Acupuntura y
Afines
Acupuntura y
afines
Apiterapia
Apiterapia
Apiterapia
Notificaciones a Fitofármacos más reportados. Cuba. Año 2001-2004.
AÑO
FITOFARMACO
No
%
RAM
2002
Ajo
96
9.3
Epigastralgia,
vómitos.
Orégano
67
6.5
Prurito, vómitos.
Aloe
54
5.2
Epigastralgia,
prurito.
Orégano
34
8.0
Vómitos, rash.
Ajo
31
7.3
Epigastralgia,
vómitos.
Naranja d
22
5.1
Vómitos,
nauseas.
Imefasma
19
4.4
Vómitos,
epigastralgia.
Ajo
16
11.4
Dolor
abdominal,
vómitos.
Aloe
7
5
Mareos,
vómitos.
Imefasma
7
5
Dolor
abdominal,
vómitos.
2003
2004
FARMACOVILANCIA POSTCOMERCIALIZACIÓN
ENSAYO
CLINICO
PRÁCTICA
HABITUAL
Fases I - III
Fase IV
F A S E S
D E
D E S A R R O L L O
D E
U N
F Á R M A C O
CECMED
ENSAYO CLÍNICO
FASE III
EFICACIA
Grado en que una determinada
intervención origina un resultado
beneficioso medido en el
contexto de un ensayo clínico
POST
COMERCIALIZACIÓN
EFECTIVIDAD
Grado en que una determinada
intervención origina un resultado
beneficioso en condiciones de la
práctica habitual.
Ensayo clínico Fase IV
Registro sanitario no significa que la relación riesgo vs
beneficio esté establecida.
Es necesario realizar una vigilancia farmacológica en las
condiciones
de
la
práctica
clínica
habitual
(EFECTIVIDAD) con el fin de determinar si el producto es
efectivo y seguro en dichas condiciones.
EVENTO ADVERSO
Cualquier manifestación clínica o biológica no
deseada que se presente durante el tratamiento
con
un
medicamento,
el
cual
no
tiene
necesariamente una relación de causalidad con
el tratamiento realizado o con el estudio clínico
en ejecución
EVENTO
REACCIÓN
ADVERSO
ADVERSA
REACCIÓN ADVERSA
Es cualquier respuesta al producto nociva e
involuntaria que se presente a cualquier dosis.
La frase “respuesta al producto” significa que
existe al menos una posibilidad razonable de
relación causal entre el producto medicinal y el
evento adverso, o lo que es lo mismo, que esta
relación no puede ser descartada.
Criterios para la clasificación de los eventos adversos atendiendo
al Grado de Intensidad.
Según la OMS las EA se clasifican atendiendo al grado de intensidad en:
1. Leve: Cuando el evento no interfiere de manera significativa con el
funcionamiento normal del sujeto: evento transitorio, evento que no requiera
tratamiento.
2. Moderado: Cuando el evento puede producir deterioro del funcionamiento
normal del sujeto sin constituir un riesgo para su salud o puede ser un evento
que requiera tratamiento y ceda al mismo.
3. Menos Grave: Cuando el EA puede producir deterioro significativo del
funcionamiento del sujeto, de alguna función o estructura orgánica sin constituir
un riesgo para la vida: evento de menor significación clínica que se prolongue o
se presente en su forma más severa, evento que requiera tratamiento y no ceda
al mismo, evento que implique interrupción temporal del tratamiento.
4. Grave: Evento adverso que puede conllevar o implicar la muerte o
disminución de la expectativa de vida del sujeto, puede ser un evento que
conlleve o implique una incapacidad para asumir un patrón normal de vida,
puede ser un evento que conlleve a interrupción definitiva del tratamiento o
puede ser un evento que requiera de una intervención médica o quirúrgica de
urgencia para eliminar o prevenir el deterioro de alguna función o el daño
permanente de alguna estructura orgánica.
Clasificación atendiendo al grado de intensidad de los eventos adversos es
según (Common Terminology Criteria for Adverse Events v 3.0)
(CTCAEv3.0) del Instituto Nacional de Cáncer de EUA. Esta guía define 5
grados de categorías donde la fuerza de asociación aumenta con el grado.
Grado
Descripción
1
leve
Evento no percibido por el sujeto. Que no modifica estructuras o
funciones. Que no requiere tratamiento para el alivio de los síntoma
aunque pueden administrarse si la personalidad del sujeto lo requiere.
2
moderado
Evento de severidad suficiente para crear inconformidad o molestias para
el sujeto. Que puede tener afectar sus actividades diarias. Puede requerir
tratamiento para los síntomas pero no implica su salida del estudio.
3
severo
Evento que causa molestias severas, la severidad puede ser tal que impida
que el sujeto continúe y puede llevar a detener el tratamiento con el
producto en estudio, puede conllevar a hospitalización
4
Amenaza
la vida
5
fatal
para
Evento que conlleva a un riesgo inmediato de muerte; de producirse esa
reacción implicaría pasar a grado siguiente
Evento que causa la muerte del paciente
Criterios para la clasificación de los eventos adversos
atendiendo a la relación de causalidad.
1. Asegurarse de que el paciente estaba usando el fármaco antes de que se
produjera la reacción.
2. Asegurarse que la secuencia temporal entre la exposición al fármaco
sospechoso y la aparición de la reacción sea lógica o biológicamente
plausible.
3. Analizar si las propiedades farmacológicas del medicamento pueden
explicar la relación o si hay otras referencias bibliográficas que hallan
descrito esta reacción o algún cuadro similar.
4. Valorar si el paciente mejoró después de la suspensión del tratamiento,
aplicando también criterios apropiados para cada reacción.
5. Saber si la reacción reapareció cuando se volvió a administrar el
fármaco.
6. Investigar si en anteriores exposiciones al mismo fármaco o a otros
similares, se produjeron episodios iguales o similares al actual.
7. Otros datos, como determinación de niveles plasmáticos del fármaco,
reconfirmación del diagnóstico inicial que motivó la administración del
fármaco sospechoso, realización de pruebas diagnósticas específicas,
evaluación de la posibilidad de interacciones farmacológicas, etc.
Algoritmo de Naranjo y Cols. (APS)
Sí
Preguntas
No
Se
desconoce
1. ¿Existen informes previos concluyentes sobre
esta reacción adversa?
+1
0
0
2. ¿Apareció la reacción adversa tras administrar
el fármaco?
+2
-1
0
3. ¿Mejoró la reacción adversa al suspender el
medicamento o administrar un antagonista
selectivo?
+1
0
0
4. ¿Reapareció la reacción adversa al administrar
placebo?
+2
-1
0
5. ¿Existen causas alternativas (aparte del
medicamento) que pudieran haber causado la
reacción adversa?
-1
+2
0
6.
¿Reapareció
la
reacción
readministrando el medicamento?
-1
+1
0
7. ¿Se determinó la presencia del fármaco en
sangre u otros líquidos biológicos?
+1
0
0
8. ¿Se agravó la reacción al aumentar la dosis o
menguó al disminuirla?
+1
0
0
9. ¿Había tenido el paciente una reacción
parecida a fármacos similares en alguna
exposición previa?
+1
0
0
10. ¿Se confirmo el efecto
cualquier evidencia objetiva?
+1
0
0
adversa
indeseable
por
Puntuación
Algoritmo de Naranjo y Cols. (APS)
Puntuación final:
definitiva >9
probable 5-8
posible 1-4
dudosa, <0.
Intervalo adecuado entre la
toma del medicamento y la
reacción
no
sí
sí
sí
sí
sí
sí
sí
sí
sí
Reacción conocida
-
no
no
sí
sí
sí
sí
sí
sí
sí
La
reacción
se
puede
explicar por el cuadro clínico
o por otro fármaco
-
no
sí
sí
sí
no
no
no
no
no
Se
ha
suspendido
medicación
la
-
-
-
-
-
no
sí
sí
sí
sí
Ha mejorado al suspender la
medicación
-
-
-
-
-
-
no
sí
sí
sí
Ha habido reexposición
-
-
-
-
-
-
-
no
sí
sí
-
-
-
si
no
-
-
-
no
sí
Reaparición
reexposición
tras
la
DEFINITIVA
x
PROBABLE
x
POSIBLE
x
x
CONDICIONAL
NO RELACIONADA
x
x
x
x
x
x
Karsh-Lasagna
Algoritmo de causalidad de la FDA
¿E l E A
t ie n e u n a a s o c ia c ió n
R e la c ió n d e c a u s a lid a d
te m p o r a l c o n e l u s o d e l fá rm a c o
R E M O TA
R e la c ió n d e c a u s a lid a d
P O S IB L E
¿ H u b o s u s p e n s ió n d e l t ra t a m ie n t o ?
E l E A c e d ió a l s u s p e n d e r la
R e la c ió n d e c a u s a lid a d
P O S IB L E
a d m in is t ra c i ó n d e l f á rm a c o
¿ S e re p it ió l a a d m i n is t ra c ió n
¿ E l a c o n t e c im ie n t o
p u e d e e x p lic a rs e
p o r la s it u a c ió n
d e l fá rm a c o ?
R e la c ió n d e
c a u s a lid a d
P R O B A B LE
c lí n ic a d e l p a c ie n t e
¿ E l A E re a p a re c ió a l r e p e t ir la
a d m in is t ra c i ó n d e l
fá rm a c o
?
R e la c ió n d e c a u s a lid a d M U Y P R O B A B L E
R e la c ió n d e c a u s a lid a d
P O S IB L E
¿QUÉ SINTOMAS O SIGNOS SON EA?
• Diagnóstico de nueva enfermedad (aún si estaba
presente antes de la inclusión en el estudio, pero
no había sido detectada)
• Exacerbación de una enfermedad o condición preexistente (ojo con los síntomas de la EB!!!)
• EA 2rios a alguna condición preexistente o nueva,
OJO identificarlos por el EA 1rio que lo origina.
• Recurrencia de una condición intermitente (incluye
el incremento en la frecuencia de un evento
intermitente)
• Un grupo de signos/síntomas: reportar el síndrome,
no eventos aislados
• Un síntoma aislado
¿Qué NO se reporta como un EA del EC?
• Los EA previos a la obtención del CI del sujeto
• Los EA previos a la inclusión del sujeto en el
estudio
• Los EA previos al inicio del tratamiento
• Los EA que se inician posteriores al final del
período de seguimiento establecido en el
protocolo.
• Resultados de las encuestas de calidad de vida
• Fallecimiento ESPERADO por EB (OJO
CECMED!!!). Reportar causa que provocó la
muerte.
CAUSAS PARA EL SUB-REPORTE DE EA
¿CULPABLES???
 Investigadores con conocimiento insuficiente
sobre el reporte y documentación de EA
 Evolución insuficiente en las HC o demora en
evolución de las HC
 Mala calidad del monitoreo
 No consideran EA aquellos que son propios de la
enfermedad, la progresión o las recidivas de la
enfermedad.
 No reportan como EA las alteraciones en los
resultados de laboratorio clínico
 EA enmascarado dentro de otro OJO cuidado no
síntomas de un síndrome
INFORMACION A DOCUMENTAR DEL EA
Descripción del EA
Clasificación de intensidad según
criterios del protocolo
Día y hora de comienzo
Día y hora de terminación
Gravedad del EA
Tratamiento
Resultado del tratamiento
INFORMACION A DOCUMENTAR DEL EA
Resultado del evento adverso
Relación de causalidad con el producto
en investigación
Posible causa del evento adverso
FUENTES PARA DETECTAR LOS EA
 Evolución de médicos y personal de
enfermería en las HC
 Indicaciones médicas en HC
 Resultados de laboratorio
 Examen físico
 Pruebas diagnóstico o de evaluación.
TENEMOS QUE LEER LA HC DEL PACIENTE
¿POR QUÉ SE PRESENTA EL EA?






Tratamiento en estudio
Tratamiento del grupo control
Tratamiento concomitante
Enfermedad intercurrente
Progresión o recidiva de la enfermedad tratada
Mal funcionamiento de equipos o técnicas que
crean falsos positivos
INVESTIGACIONES REALIZADAS DE
FARMACOVIGILANCIA POSTCOMERCAILIZACIÓN
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Diapositiva 1 - Depto.Cs.Biologicas