ANTIFUNGICOS
Metodologías
disponibles y su
interpretación
Dra. Gabriela M. Santiso
Unidad Micología –Hospital Muñiz
Centro de referencia CABA
Micología Hospital Evita Lanus
Evolución de los antifúngicos
Clasificación de antifúngicos
Grupos de antifúngicos
Griseofulvina
Antibióticos poliénicos
Azoles
Alilaminas
Compuestos
morfolínicos
Lipopéptidos cíclicos
Queratolíticos
Nikkomicina Z
5 Fluorocitosina
Pradimicinas
Sordarinas
Ciclopiroxolamina
Péptidos catiónicos
KI
Principales blancos de los antifúngicos
Función de membrana
Polienos
Auerobasidinas
Inhibición mitosis
Griseofulvina
Bisíntesis ADN
5-FC
Biosíntesis de pared celular
Equinocandinas
Neumocandinas
Nikkomicina Z
Biosíntesis proteinas
Sordarinas
Integridad de la pared
Pradimicinas
Funciones mitocondirales
Histatinas
Biosíntesis de ergostero
Azoles
Morfolinas
POLIENOS
Mecanismo de acción
Alteran la estructura de la
membrana, originan una
Alteran la permeabilidad de
despolarización de la
Se fija a los esteroles de la
la membrana lo que
misma y un aumento de la
membrana de células
permite una pérdida de
permeabilidad para
proteínas, glúcidos y
eucariotas y tienen una
protones y cationes
cationes monovalentes y
gran afinidad por el
monovalentes con
divalentes, causas de la
ergosterol de los hongos.
pérdida de contenido
muerte celular
citoplasmático y muerte
de la célula.
Anfotericina B
• La anfotericina B es el agente más conocido de esta familia;
es extraído de la bacteria Streptomyces nodosus.
• Fungistático o fungicida dependiendo de la sensibilidad del
hongo y de la concentración alcanzada en el lugar de la
infección.
• La nefrotoxicidad es el principal inconveniente de la
anfotericina B y se atribuye a la utilización de desoxicolato
sódico y fosfato sódico como excipiente.
• Para reducirla se han desarrollado nuevas formas
farmacéuticas con la misma eficacia, y menos efectos tóx
Para reducir los efectos toxicos se han desarrollado
nuevas formas farmacéuticas con la misma eficacia
anfotericina B en complejos
lipídicos
Anfotericina B en dispersión
coloidal
• (complejo lipídico) [ABCL] es
una formulación de
anfotericina B asociada a B
• asociada a discos de sulfato
de colesterol
Anfotericina B liposomal
• [ABL] es un compuesto de
fosfatidilcolina hidrogenada
de soja, colesterol,
diestearoilfosfatidilglicerol y
anfotericina B compuesta
por pequeñas vesículas (60
a 70 nm) dispuestas en
organización unilamelar.
Es activa frente:
•
•
•
•
•
•
•
Aspergillus spp.,
Blastomyces dermatitidis
Candida spp
Coccidioides immitis
Cryptococcus neoformans
Histoplasma capsulatum
Paracoccidioides brasiliensis.
•
•
•
•
•
También es eficaz frente
Absidia spp.
Mucor spp.
Rhizopus spp.
especies sensibles de los géneros:
Conidiobolus, Basiodiobolus y Sporothrix.
•
Desarrollo de resistencia poco frecuente, se han reportado algunos casos en especies de:
Candida como C. lusitaniae, C. guilliermondii, C. lipolytica o C. tropicalis; Pseudalescheria
boydii y algunas cepas de Fusarium y Trichosporon
Nistatina
• Primer antifúngico tópico en utilizarse en la práctica clínica.
Actividad:
• Levaduras: está indicada en candidiasis de las mucosas y en la
profilaxis de candidiasis orofaríngea en inmunodeprimidos.
• La forma liposomal de nistatina para el tratamiento
endovenoso de infecciones fúngicas invasoras. (aún no
licenciada)
AZOLES
Los azoles tienen un anillo con átomos de N libres
unidos mediante enlace C-N a otros anillos aromaticos
• La naturaleza de estos anillos modifica las propiedades
fisicoquímicas, efecto terapéutico y la toxicidad
En función del número de nitrógenos que posee el
anillo se dividen en:
• Imidazoles: Miconazol y ketoconazol
• Triazoles: fluconazol, itraconazol, voriconazol.
Compuestos Azólicos
Triazoles
Imidazoles
Econazol
Miconazol
Clotrimazol
Uso tópico en cremas, solución,
etc. para micosis superficiales
Ketoconazol
Uso oral y tópico. Útil en micosis
sistémicas, Candidiasis y
pitiriasis versicolor
 Itraconazol (insoluble en
agua)
 Fluconazol (soluble en agua)
 Voriconazol
 Posaconazol,
 Ravuconazol
Uso sistémico, Itz via oral ; FCZ via
oral y parenteral, VCZ via oral y
parenteral, PCZ via oral
Azoles
La incidencia de efectos adversos es
escasa:
• Molestias gastrointestinales :náuseas,
vómitos, dolor, distensión abdominal y
diarrea Cefalea y exantema.
• Aumento de transaminasas y de
bilirrubina es del 1 a 2%.
• Contraindicados en embarazo y lactancia
Azoles
Actividad fungistática
• Inhibición de la demetilación del lanosterol de la membrana
citoplasmática fúngica
• Se une a una de las enzimas del citocromo P-450:
acumulación de metil esteroles y reducción de la
concentración de ergosterol esencial para la integridad de la
membrana citoplasmática fúngica.
Fluconazol
• El fluconazol es apto para el tratamiento de micosis
superficiales y profundas (Candida albicans y Cryptococcus
neoformans), su espectro es reducido se describe resistencia
de C glabrata y C. krusei.
• Tiene buena actividad frente a C. immitis, C. neoformans y P.
brasiliensis.
• Carece de efecto frente a Aspergillus., Fusarium,
Scedosporium y Penicillium.
• Actualmente se observa en pacientes infectados por VIH, un
aumento progresivo de cepas de C. albicans resistentes a
fluconazol.
Itraconazol
Indicaciones: Tratamiento de micosis superficiales y
profundas, endémicas (paracoccidioidomicosis,
coccidioidomicosis, histoplasmosis), es activo frente a
C. neoformas, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger y
Penicillium marneffei.
• No es activo frente a zigomicetos ni a Fusarium
• Muy activo frente a la gran mayoría de especies de Candida
(incluidas aquellas resistentes al fluconazol).
• Se administra por vía oral
La forma intravenosa de itraconazol ha sido licenciada en EE.UU.
para el tratamiento de micosis invasoras en pacientes
inmunodeprimidos
Derivados del fluconazol
•Voriconazol y ravuconazol
Derivados del itraconazol
•Posaconazol
Voriconazol
• Activo frente: Aspergillus spp. (A. niger, A. fumigatus,
Aspergillus flavus, Aspergillus terreus, Aspergillus
nidulans)
• Todas las especies de Cándida, incluidas C. glabrata, C.
krusei, Candida parapsilosis y C. tropicalis, (en especial
frente a cepas resistentes a triazoles de primera
generación)
• Activo frente: Coccidioides, Histoplasma, Blastomyces,
Cryptococcus, Trichosporon.
• "In vitro" se ha demostrado buena actividad contra
Penicillium, Fusarium sp, Scedosporium y hongos
productores de feohifomicosis.
• Es inactivo frente a Zygomycetes.
• Está disponible para administración oral e intravenosa,
Voriconazol
• La concentración en LCR es del 50% de las plasmáticas
• Metabolismo hepático por la vía del citocromo P- 450.
•
•
•
•
•
Efectos adversos
Trastorno reversible de la visión (30%).
Exantema (8%)
Fotosensibilidad
Elevación reversible de transaminasas (10 - 15%).
Interacciones farmacológicas frecuentes.
Indicaciones/Voriconazol
• Aspergilosis invasora
• Tratamiento de rescate en infecciones por
Pseudallescheria boydii y Fusarium sp en
pacientes que no toleraron o refractarios a
otros agentes antifúngicos.
Posaconazol
• Activo contra: Candida, Aspergillus, Cryptococcus,
Histoplasma, Coccidioides, Paracoccidioides y hongos
dematiáceos; zygomycetes y hongos del orden Mucorales.
•
Está indicado como terapia de salvataje en micosis con mala
respuesta a otros antimicóticos: (S. apiospermum); en
infecciones graves del sistema nervioso central por
Cryptococcus, Histoplasma, Scedosporium, Aspergillus,
Coccidioides
• Resultados favorables (a pesar dela baja concentración que alcanza en el
LCR), cromoblastomicosis, micetomas maduromicósicos,
feohifomicosis y fusariosis
Posaconazol
• Vía oral
• Efectivo en pacientes HIV (+) con candidiasis
orofaríngea con éxito clínico y micológico, y
porcentaje de recaídas similar al del
fluconazol.
•
•
•
•
80% de éxito en candidiasis invasora
50% en aspergilosis invasora
80% de éxito en casos de terapia de rescate en Fusariosis
59% criptococosis.
Albaconazol
En fase de investigación
• un triazol de peso atómico mediano que posee la propiedad de
alcanzar 15% de la concentración sérica en el líquido
cefalorraquídeo lo hace candidato a tratar micosis del SNC. In vitro
Activo contra:
• Candida spp., Cryptococcus, A. fumigatus, dermatofitos,
Scedosporium prolificans y Scedosporium apiospermum.
• "In vivo" es eficaz contra:
• candidiasis, aspergilosis y scedosporiosis (frecuente en
inmunosuprimidos), tripanosomiasis y meningitis criptococócica en
animales.
Ravuconazol
• Eficaz contra:
•
A. fumigatus, A. flavus y A. terreus, candidiasis orofaríngea y
esofágica onicomicosis y profilaxis de pacientes trasplantados.
•
Se administra por vía intravenosa y oral. Los estudios clínicos
de esta droga son aún muy escasos.
Alilaminas
Inhiben a la enzima escualeno epoxidasa, disminuyen la concentración de
ergosterol, aumentando los niveles de escualeno.
aumenta la permeabilidad de la membrana plasmática, se altera la
organización celular y disminuye el crecimiento del hongo.
Terbinafina
• Indicada en tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris; pitiriasis versicolor y
onicomicosis.
• Alto margen de seguridad en el hombre porque no inhibe el sistema del
citocromo P-450
• Presenta un menor potencial de interacción con otras drogas.comparada
con los azólicos, con mínimos efectos adversos moderados, transitorios, y
se manifiestan a nivel gastrointestinal o cutáneo (exantema o urticaria).
Alilaminas
Amorolfina
• Uso tópico
• Eficaz frente: Dermatofitos, levaduras y mohos. Actúa
interfiriendo la síntesis del ergosterol mediante la inhibición
de dos enzimas: delta 14 reductasa y delta 7,8 isomerasa.
Indicaciones:
• tinea unguium y onicomicosis por levaduras y mohos, se
presenta en solución al 5% (laca de uñas) y se debe aplicar
una o dos veces semanales durante seis a doce meses. No se
recomienda su utilización durante el embarazo; lactancia ni en
niños.
Equinocandinas
CASPOFUNGINA
• Equinocandina con actividad fungicida
Activa frente a
• Candida spp, (incluso cepas resistentes a azoles y polienos)
• Aspergillus spp (en caso de aspergilosis invasora refractaria o con intolerancia
a otras terapias antifúngicas).
• Menos eficaz contra Histoplasma capsulatum, Coccidiodes sp y
Blastomyces dermatitidis.
• Tiene actividad "in vivo" contra P. jiroveci (fase quística).
• Inactivo frente a C.neoformans, Fusarium spp. y Rhizopus spp
Caspofungina
Candidiasis orofaríngea
y esofágicas que no
responden al fluconazol
Terapia de rescate en
adultos con aspergilosis
invasora refractaria a
tratamiento antifúngico
convencional
Irritación local en el sitio
de infusión
Profilaxis antifúngica de
pacientes
oncohematológicos o
receptores de
trasplantes
Fiebre, cefalea, flebitis,
rash y elevación
transitoria de enzimas
hepáticas
Micafungina
Candidiasis esofágica,
Candidemia y candidiasis
invasora
Aspergillus fumigatus, A.flavus,
A. niger y A. terreus 60% de
éxito en enfermedad pulmonar
invasora
Actividad contra hongos
dimorfos:(Histoplasma capsulatum,
Blastomyces dermatitidis y
Coccidioides immitis) en especial
frente a sus formas miceliales
(exp in vitro)
Resultados y eficacia
comparable a las otras drogas,
con la ventaja de una mayor
seguridad respectode la
anfotericina B
Anidulafungina
•
•
•
•
Potente actividad frente a
Candida spp., Aspergillus
Pneumocystis carinii (en el ser humano P. jiroveci).
En modelos animales ha sido muy activa en candidiasis esofágica por
cepas de Candida resistentes a los azoles, incluso superior a la anfotericina
B, debido a sus elevadas concentraciones en saliva
•
•
•
•
Candidiasis invasora
Se administra por vía parenteral.
No atraviesa la barrera hematoencefálica
No requiere ajuste en insuficiencia renal ni hepática
• Dosis diarias de 100 a 150 mg via intravenosa, en infusión durante una o
dos horas.
Anidulafungina
Potente actividad frente a
Candida spp., Aspergillus
Pneumocystis jirovecii
En modelos animales ha sido muy
activa en candidiasis esofágica
por cepas de Candida resistentes
a los azoles, incluso superior a la
anfotericina B, debido a sus
elevadas concentraciones en
saliva
Candidiasis invasora
5-Fluorocitosina
Pirimidinas fluoradas
• Antifúngicos que actúan sobre el núcleo de la célula
• Inhibe el crecimiento y reproducción de los hongos.
• Se convierte en 5-fluorouracilo (5-FU), que es fosforilado e incorporado al
ARN, convirtiéndose en un dexosinucleotido. Que inhibe a la timidilato
sintetasa e impide la síntesis de proteínas de la célula.
• El espectro antifúngico es reducido.
• Es activo frente a Candida albicans y Cryptococcus neoformans
• Cepas de Aspergillus, Penicillium y zigomicetos pueden ser sensibles
Griseofulvina
•
Detiene el crecimiento de la célula en la fase de mitosis.
•
Actividad sobre dermatofitos
•
Fue ampliamente usada para reducir y erradicar las grandes epidemias de tinea en
Europa después de la Segunda Guerra
•
•
Es activa frente a Microsporum, Trichophyton y Epidermophyton.
Indicada en las tineas del cuero cabelludo el cuerpo, las palmas, las plantas las
uñas.
•
Comparado con el itraconazol y la terbinafina, es menos eficaz.
•
Las ventajas de estos nuevos agentes sobre la griseofulvina son la reducida
toxicidad, la mayor eficacia y un tratamiento más corto
Documentos que estandarizan las
pruebas de sensibilidad para
levaduras
CLSI M27-A3
•estándar para
levaduras por
método de dilución
en caldo
CLSI M44-A
• estándar para
levaduras por
difusión con
discos
EUCAST documento
EDef 7.2
•Estándar para
levaduras por
método de
dilución en caldo
CLSI Clinical and Laboratory Standards Institute
EUCAST European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing
Documentos que estandarizan las
pruebas de sensibilidad para
hongos filamentosos
CLSI M38-A2
CLSI M 51-A
EUCAST E. DEF 9.1
• estándar para
hongos
filamentosos por
método de
dilución en caldo
•estándar para
hongos
filamentosos por
difusión con discos
• estándar para
hongos
filamentosos que
producen
conidios por
método de
dilución en caldo
CLSI Clinical and Laboratory Standards Institute
EUCAST European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing
Métodos de difusión en agar
• Discos de papel
• Tabletas
• E-Test
Métodos de difusión en agar
E-test®
Tiras plásticas con gradiente de concentración de
antifúngico
Incubación: 35ºC 24-48h Candida spp y
48-72h C.neoformans
Medio: RPMI-2% glucosa, MH-2% glu azul metileno
Inóculo: 0.5 McFarland Candida spp
 Resultado: CIM Lectura: CIM concentración
en el punto de corte de la elipse
AB-Biodisk
Documentos que estandarizan las
pruebas de sensibilidad para
hongos filamentosos
CLSI M38-A2
CLSI M 51-A
EUCAST E. DEF 9.1
• estándar para
hongos
filamentosos por
método de
dilución en caldo
•estándar para
hongos
filamentosos por
difusión con discos
• estándar para
hongos
filamentosos que
producen
conidios por
método de
dilución en caldo
CLSI Clinical and Laboratory Standards Institute
EUCAST European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing
Estándar: documento M38-A2, CLSI
•
•
•
•
•
•
•
Hongos filamentosos por el método de
dilución en caldo
Aspergillus spp,
Fusarium spp,
Rhizopus spp,
Pseudalescheria boydii
forma filamentosa de Sporothrix schenckii.
Dermatofitos
Hongos dematiaceos
.
CIM Y CME
CIM: concentración inhibitoria mínima
CEM: concentración efectiva mínima
Es un parámetro que se utiliza en hongos
filamentosos
es la más baja concentración
de fármacos capaz de producir un crecimiento
de hifas aberrante (se expresa en µg/ml al
igual que la CIM)
Permite mejorar la
interpretación de la CIM de equinocandinas
Cuando realizar pruebas de
sensibilidad a los antifúngicos?
Actualmente es prioritario identificar la
cepa antes de hacer la prueba de
sensibilidad.
Cuándo realizar pruebas de
sensibilidad?
En caso de micosis invasoras
• Si la cepa es resistente correlación con fracaso terapéutico. La inversa
puede no cumplirse
Candidiasis orofaríngeas y vaginales que no responden al
tratamiento
Para conocer prevalencia de cepas resistentes en la institución
En caso de patógenos emergentes
Características del método ideal
Buena
concordancia con
el método de
referencia
Buena correlación
con la clínica
Reproducibilidad
intra e
interlaboratorio
Bajo costo
Facilidad de
realización y
lectura
Rapidez
MUCHAS GRACIAS!!!
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Pruebas de sensibilidad