ANTIFÚNGICOS
Dr. MANUEL ENRIQUE ROJAS MONTERO
INFECTÓLOGO
FARMACOLOGÍA
UCIMED
2 SEMESTRE 2012
Blancos en la pared celular del hongo
Célula fúngica
Membrana celular y pared celular
Manoproteínas
b-(1,6)-glucan
b-(1,3)-glucan
Quitina
Fosfolípidos bicapa de
membrana celular
Ergosterol
Vía de
Síntesis
Ergosterol
b-(1,3)-glucan sintetasa
Síntesis DNA/RNA
Escualenos
ANFOTERICINA B
ANTIBIÓTICO MACRÓLIDO POLIÉNICO
 Se une al ergosterol de las membranas de células
fungales formando poros o canales mediante un enlace
hidrofóbico entre el esterol y el polieno altera la
membrana celular salida de electrolitos ( K+) y
macromoléculas  muerte celular
 Tiene menor afinidad por el colesterol
MECANISMO DE ACCIÓN
DE LOS ANTIFÚNGICOS POLIÉNICOS
Polienos
Anfotericina B
Ergosterol
Membrana celuar
Unión a ergosterol,
Intercalación en
membrana célular
Na+
Ca++
Ca++
Na+
K+
K+
Fuga de los cationes intracelulares
y proteínas
ACTIVIDAD ANTIFUNGICA
Fungistática y fungicida depende de la dosis
Efectiva contra levaduras :
Candida albicans
Criptococcus neoformans
* Histoplasma capsulatum
Aspergilius , Blastomyces dermatitides
Paracoccidioides
* Protozoos: Leishmania
FARMACOCINÉTICA
Absorción : se absorbe poco en TGI
< 5%
* Vía oral solo para infecciones intestinales
* Infusión intravenosa para efectos sistémicos.
• Se liga a lipoproteína Beta 90% .
• Se incorpora a los tejidos: hígado, bazo y
articulaciones, pulmones, adrenales
* La inflamación favorece su penetración a
tejidos
* Pasa poco al LCR ( 2 al 3%) ,humor vítreo y
fluido amniótico normal ,
t1/2 15 días
*Se elimina sin cambios en pacientes anéfricos y en los
sometidos a hemodiálisis
Reacciones adversas :
* Los preparados en liposomas son menos tóxicos
• Administración i.v. : irritación local , escalofríos, fiebre ,
reacciones anafilactoides moderadas
• (Es necesario prueba de sensibilidad, tratamiento con
antihistamínicos,corticoides o aspirina o paracetamol si
fuese necesario)
* Náuseas, vómitos , pérdida de peso ,calambres
musculares, hipotensión, arritmias
ANFOTERICINA
Reacciones adversas
•
Dosis mayores :
•
Renal ( 80%) de pacientes: hiperazoemia , 
depuración de creatinina,
•
Aumenta la nefrotoxicidad:
•
Aminoglucósidos
•
ciclosporina
*
Toxicidad directa en túbulo renal, acidosis tubular
renal y pérdida de K+ y Mg ++.
Vasoconstricción de arteria renal
ANFOTERICINA
Reacciones adversas
• Anemia hipocrómica, normocítica ( Ht. ~20 -25%)
menor producción de eritropoyetina
Alteraciones neurológicas
* La administración intratecal poco tolerada :
náuseas , vómitos , retención urinaria , dolor de
espalda, radiculitis, parestesias, con alteración
de pares craneales
USOS CLÍNICOS DE LA ANFOTERICINA
Meningitis coccidiodes ( goteo intrarraquídeo)
Cistitis y esofagitis por cándida
Endoftalmitis micótica :ulceras micóticas
Aspergilosis invasoras
Blastomicosis
Meningitis criptococócica
Histoplasmosis
En casos de neutropenia intensa y fiebre cuando no
resulta la administración de antibióticos
Profilaxis de recidivas criptococosis e histoplasmosis en
pacientes con SIDA
FLUCITOSINA ( 5-FC)
Pirimidina fluorada relacionada con el fluouracilo
que
Carece de actividad citotóxica en células de mamíferos
no poseen citocina deaminasa
Actividad antimicótica
Contra Criptococcus neoformans
Candida spp
Agentes causantes de cromoblastomicosis
Phialophora , Claspodium
FLUCITOSINA ( 5-FC)
Farmacocinética
Se absorbe bien en TGI
Se distribuye fácilmente por todo el cuerpo
Se liga poco a proteínas
En LCR alcanza un 65 % de la concentración plasmática
y penetra el humor acuoso y líquido sinovial
 Se excreta por la orina mayor parte inalterado
Requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal
 Es hemodializable
Mecanismo de acción
5-FLUCITOSINA
 desaminasa de citosina
5-FU

pirofosforilasa de UMP
5-FUMP  5-FUDP  5-FUTP
 (se
reductasa de
ribonucleótido
5F-dUMP
incorpora)
RNA
inhibe la
sintetasa de timidilato
DUMP
INHIBIDO X DTMP
Flucitosina
Citosina permeasa
5-FC
5-FC
5-FC
Citosina deaminasa
5-FU
Fosforilación
Conversión a
deoxinucleósidos
FdUMP
dUMP
FdUMP
FUTP
dTMP
Sustitución por uracilo
Inhibición de síntesis de proteínas
Inhibición de timidilato-sintetasa
Inhibición de síntesis de DNA
5-FC, 5-fluorocitosina; 5-FU, 5-fluorouracilo; FdUMP, 5-fluorodeoxiuridina;
FUMP, 5-fluorouridina monofosfato; FUDP, 5-fluorouridina difosfato;
FUTP, 5-fluorouridin trifosfato; dUMP, deoxiuridina monofosfato;
dTMP, deoxitimidin monofosfate
USOS CLÍNICOS DE LA FLUCITOSINA
Se usa oralmente
combinada con Anfotericina B:
 Infecciones del TU por Candida,Criptococcus
neoformans
 Meningitis criptococócica en pacientes con SIDA
 REACCIONES ADVERSAS
Depresión de médula ósea: leucopenia y trombocitopenia
en pacientes irradiados con cuadro hematológico anormal
 Erupciones cutáneas, vómitos, diarrea, enterocolitis
 Mayor toxicidad en pacientes con SIDA
IMIDAZOLES y TRIAZOLES
MECANISMO DE ACCIÓN
 Inhibe la esterol 14 - -demetilasa en los hongos en el
complejo P450 e impide la transformación de lanosterol en
ergosterol
IMIDAZOLES : KETOCONAZOL
Primer antifúngico para administración oral
Reemplazado por el itraconazol
ACTIVIDAD ANTIMICÓTICA
 C. albicans, Cr. neoformans , H. capsulatum , sp
Coccidioides Paracoccidiodes, dermatofitos
Azoles
Azol
Membrana celular
Ergosterol
Vía de
Síntesis de
Ergosterol
Escualenos
Acumulación de
Esteroles tóxicos en
Membrana celular
Esteroles Tóxicos
Inibición de
14--demetilasa
TRIAZOLES: ITRACONAZOL , FLUCONAZOL
Se metabolizan con lentitud menos efecto en
células humanas que los imidazoles
ITRACONAZOL
Carece de los efectos de supresión de corticoides
del ketoconazol
ACTIVIDAD ANTIFÚNGICA
Más amplia:
H. capsulatum ,Dermatofitos, Candida,
Criptococcus, Aspergillus, Sporothrix ,
Paracoccidioides
ITRACONAZOL
MECANISMO DE ACCIÓN
FARMACOCINÉTICA ITRACONAZOL
Se absorbe fácilmente por vía oral
Puede administrarse tópicamente
Concentración estable se alcanza a los 4 días
DISTRIBUCIÓN
Alcanza concentración 10 veces superiores en
el estrato córneo y persiste 4 semanas.
No atraviesa bien la barrera hemato-encefálica
Se metaboliza en hígado
ITRACONAZOL
USOS CLÍNICOS
La solución oral se toma en ayunas
Aspergilosis
Blastomicosis
Histoplasmosis no meníngea
Onicomicosis subungueal
Esporotricosis cutánea y extracutánea
Tiña corporis y versicolor
Histoplasmosis en paciente con SIDA
No se recomienda en terapia crónica en pacientes con
VIH
Itraconazol
Reacciones adversas
Algunos casos de anafilaxia, síndrome de Steven
Johnson
Disturbios GI: diarrea , cólicos, anorexia
Alteraciones pruebas hepáticas.
Impotencia sexual
Interacciones :
* Aumentan la concentración de Itraconazol :
Amprenavir, Claritromicina , Ritonavir, jugo
de toronja
* Disminuyen la concentración de itraconazol los
fármacos que reducen la acidez gástrica:
Carbamazepina , Isonizida, Fenobarbital ,
Nevirapina
FLUCONAZOL
FARMACOCINÉTICA
Se absorbe en TGI.
Los alimentos o la acidez gástrica,no modifican su
biodisponibilidad
Vida ½: 25-30 h .
Existe presentación para uso IV
- Pobre unión a proteínas plasmáticas
- Difunde rápidamente a todos los tejidos pasa
fácilmente la BHE 50% de concentración plasmática
- Se excreta por la orina : 80 - 90% sin metabolizar.
-
Requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal y en
hemodiálisis
FLUCONAZOL
REACCIONES ADVERSAS
* TGI : náuseas , vómitos, diarrea por uso prolongado o
dosis altas
• Menos interacciones que el ketoconazol
USO CLÍNICO
* Candidosis oral y esofágica en pacientes con SIDA
* Criptococosis en pacientes con SIDA
* Meningitis por coccidioides
* Histoplasmosis , blastomicosis, esporotricosis y tiñas
GRISEOFULVINA
Extraída del Penicilimum griseofulvum
Actividad antimicótica : es fungistática
Actúa contra dermatofitos: Microsporum, Tricophyton
Epidermophyton
Mecanismo de Acción
Inhibe la mitosis del hongo
Interactúa con los microtúbulos y rompe el huso
mitótico en forma semejante a la colchicina
Actúa solo en etapa de reproducción del hongo.
GRISEOFULVINA
FARMACOCINÉTICA
* Se absorbe en TGI lentamente. Su absorción mejora con
alimentos grasos
*Se deposita en las células precursoras de queratina
naciente y persiste en la queratina por buen tiempo
* Se detecta en el estrato corneo en 4 a 8 horas de
su ingestión .
Metabolimo : Hepático → 6-metilgriseofulvina
* Vida 1/2 : 24-30 horas
Es un inductor enzimático
GRISEOFULVINA
REACCIONES ADVERSAS
♦ Cefaleas en 15 % de los pacientes
♦ Neuritis periférica , letargia, confusión, fatiga,
vértigo , visión borrosa , edema
♦ TGI: náuseas vómitos, diarrea , pirosis, flatulencia
pérdida temporal del sabor , xerostomía
♦ RENAL: Albuminuria y cilindruria
♦ Hematológicos : leucopenia, neutropenia
INTERACCIONES
Acelera el metabolismo de los anticoagulantes
orales
Griseofulvina
Usos Clínicos
* Micosis de piel ,cabello , uñas debidas a :
Microsporum, Trichophyton, Epidermophyton
* El tratamiento debe continuarse hasta que
aparezca tejido sano :
1 mes para tiña de piel
y cabellos
6 a 9 meses uñas de dedos de manos
1 año para uñas de dedos de pies .
TERBINAFINA
ALILAMINA
*Actúa en la vía del ergosterol inhibe la epoxidación
del escualeno
escualeno acumulado → tóxico
*Escasa afinidad por el P-450 ( no interfiere con la
síntesis de hormonas esteroideas )
Farmacocinética
* Absorción oral : buena ( muy liposoluble )
preparados para aplicación tópica
existe
* Distribución : todos los tejidos , se acumula en grasa
y se fija en estrato córneo de piel ,pelo y uñas
*Vida1/2 : 11-16 horas
TERBINAFINA
Reacciones adversas
* Molestias gastrointestinales
* Alteraciones cutáneas
•Sensación de cansancio y malestar
•Contraindicado en el embarazo ,hiperazoemia
Usos Cínicos
* Tinea cruris y corpórea : 2- 4 semanas
* Tinea pedis :
2-6 semanas
* Micosis de uñas : puede requerir 15 meses
ANTIFÚNGICOS LOCALES
* Se utilizan solo para aplicación cutánea o
vaginal
* Clotrimazol, Miconazol , Nistatina
•Ciclopiroxolamina : De amplio espectro.
Fungicida contra : C. albicans, tiña versicolor
Aplicación de la crema 2-4 semanas
Puede causar irritación local
NUEVOS ANTIFÚNGICOS
Nuevos poliénicos
KY-62, rustimicina, espongistatina, SPK-843)
Formulaciones menos tóxica
Amfotericinas liposomal, lipídica, intralipídica, coloidal,
permeabilizante, metil éster
Nistatina liposomal
Nuevos azoles
Con más potencia y mejor farmacocinética
Voriconazol
NUEVOS ANTIFÚNGICOS
Nuevas dianas en la pared o membrana plasmática:
Equinocandinas y neumocandinas, mulundocandinas,
cilofungina, nikomicinas, polioxinas, aculeacinas,
aureobasidinas
Inhibidores de las proteínas como los derivados de
las sordarinas (GR135402, GM160575, GM191519,
GM222712A, GM19366 y otros)
Aspiroclorinas,
Análogos de precursores de ácidos nucleicos,
pramidicinas (BMY28864)
Derivados de amidoxima
AZOLES
• Imidazoles
Miconazol, econazol, isoconazol, ketoconazol,
tioconazol, bifonazol, lanoconazol, sertaconazol,
eberconazol, oxiconazol, flutrimazol
• Triazoles
Fluconazol, voriconazol, ravuconazol,
itraconazol y posaconazol
VORICONAZOL
• Monotriazol, derivado del fluconazol
• Acción: bloqueo de síntesis de esteroles
• Es 2 a 160 veces más efectivo que fluconazol
• Tiene actividad antifúngica in vitro e in vivo:
Aspergillus spp. y Fusarium spp.
RAVUCONAZOL
• Triazol, derivado del fluconazol
• Acción: similar al de itraconazol
• Diseñado para su administración oral: 400 mg
• Actividad antifúngica muy superior a itraconazol:
• C. neoformans
•Inhibe a muchas especies como: Aspergillus, Candida,
•C. glabrata, C. albicans R=fluconazol, C. neoformans y Aspergillus
spp.
•
Trichophyton, Microsporum etc.
• La biodisponibilidad es similar a itraconazol, con una vida
media superior (4 hrs), perfil de seguridad bueno
POSACONAZOL
• Triazol, derivado del itraconazol
• Acción: inhibición efectiva del sistema de la a-desmetilasa
del citocromo P-450
• Actividad antifúngica superior a fluconazol e itraconazol,
• Supera resistencia:
Candida krusei y Aspergillus spp. o a C. albicans,
C. tropicalis y C. glabrata.
• La biodisponibilidad es excelente en todos los modelos
animales ensayados, siendo posible incrementarla al utilizar
de vehículo la ciclodextrina (oral): 400 mg c/12 horas
ALBACONAZOL
• Es el más nuevo de los triazoles en investigación
• Espectro muy amplio y buena actividad in vitro. Activo
sobre Candida spp. Cryptococcus spp. Aspergillus fumigatus
y Scedosporium spp.
•Vida media de eliminación prolongada:
30-70 h
•Alcanza 15% de C sérica en LCR → importancia en el
tratamiento de micosis del SNC.
• En desarrollo estudios de posología en humanos (80 a 320
mg/día).
•Parece fármaco seguro y bien tolerado.
CASPOFUNGINA
• Derivado sintético de pneumocandin
• Producto de la fermentación del hongo
Zalerion arboricola
• Mecanismo de acción
– Inhibición de b1-3 glucano en la pared celular del
hongo
• Metabolizado en hígado con vida media de 9
a 10 horas
Equinocandinas
Manoproteínas
ß(1,6)-glucan
ß(1,3)-glucan
Quitina
Fosfolípidos bicapa de
membrana celular
ß(1,3) glucan sintetasa
Inhibición de glucan-sintetasa
Depleción de ß(1,3) glucanos
en pared celular
Inhibición de
ß(1,3) glucan sintetasa
CASPOFUNGINA
•
•
•
•
USO SÓLO PARENTERAL
70 MG DOSIS DE IMPREGNACIÓN
50 MG DIARIOS
ACTIVA CONTRA CANDIDA SPP. Y
Aspergillus spp. Pneumocystis jiroveci
• BIEN TOLERADO EN GENERAL
• HEPATOTOXICIDAD A DOSIS ALTAS
MICAFUNGINA
• Equinocandina con buena actividad in vitro
frente a Candida sp. y Aspergillus spp.
•Administración sólo IV
•Aprobado por FDA.
•Tratamiento de Candidiasis esofágica
•Profilaxis de infección fúngica en pacientes
receptores TPH.
ANIDULAFUNGINA
• Nueva equinocandina de administración sólo IV.
•Buena actividad frente a Candida spp. (incluyendo resistentes a azoles)
y Aspergillus spp
• Aprobada por la FDA :Candidemia y otras formas de Micosis:
•Abscesos intrabdominales y peritonitis y candidiasis esofágica.
• Candidemia y otras IF: Más eficaz que Fluconazol
• Candidiasis esofágica: Similar a fluconazol pero con un %
recaídas confirmadas endoscópicamente, a las 2 sem.
•Post-tratamiento superior
Fluconazol (19,3%)
en
Anidulafungina
(53,3%)
sobre
•No necesita de ajuste de dosis en IR ni IH.
•No es sustrato de citocromo P450, no tiene interacciones con otros
fármacos a este nivel
• Se necesitan comparaciones directas con Caspofungina y Anfotericina
B para determinar su papel en la terapéutica antifúngica.
ICOFUNGIPEN
• Derivado de una sustancia natural, la cispentacina.
•Beta-aminoácido. Inhibidor competitivo de la isoleucil-t-RNA sintetasa
•No tiene resistencia cruzada con otros antifúngicos.
• Actividad in vitro restringida: activo sobre C.glabrata y C.krusei, tiene cierta
actividad sobre C.albicans y ninguna sobre C.parapsilosis y C.tropicalis, pero in
vivo en modelos animales, su actividad es comparable a fluconazol, incluso
sobre cepas resistentes de C.albicans
• Presenta una elevada biodisponibilidad vía oral. Vida media de 7 h.
•No interactúa con CYP450 y su eliminación es renal. Parece tener un buen
perfil de seguridad.
•Se está probando en cepas resistentes a fluconazol, como la resistencia
no es cruzada, puede ser una alternativa el el grupo de pacientes VIH
refractarios a azoles.
Blancos en la pared celular del hongo
Célula fúngica
Membrana celular y pared celular
Manoproteínas
b-(1,6)-glucan
b-(1,3)-glucan
Quitina
POLIENOS
Ergosterol
AZOLES
Vía de
Síntesis
Ergosterol
Phospholipid bilayer
EQUINOCANDINAS
of cell membrane
b-(1,3)-glucan sintetasa
Síntesis DNA/RNA
FLUCITOSINA
Escualenos
RESISTENCIA
A LOS ANTIFÚNGICOS
Resistencia a anfotericina B
• Resistencia In vivo rara
• Mecanismos:
– Contenido de ergosterol reducido (ERG2/ERG3 genes)
– Esteroles alterados e.g. fecosterol: afinidad reducida
– Esterol alterado: índice fosfolípido
– Fase de crecimiento estacionaria
• In vitro ha sido descrita con:
– C. lusitaniae, C. krusei, C. neoformans
– A. terreus, Fusarium spp.
Resistencia a azoles
• Primaria: C. krusei, Aspergillus, C. glabrata
• Secondaria: C. albicans, C. dubliniensis
• Mecanismos:
– Blanco alterado (14- demetilasa)
– Sobre-expresión del blanco (14- demetilasa)
– Sistemas de eflujo dependiente de energía
– Composición alterada de esteroles y/o
fosfolípidos
Resistencia a equinocandinas
•
•
•
•
Rara pero emergente en Candida
Gen FKS1 codifica glucan-sintetasa
Mutación => resistencia
Sensibilidad disminuída de glucansintetasa
Opciones Terapéuticas
Polienos
Azoles
Anfo B Deoxicolato
Anfo B Liposomal (Ambisome)
Anfo B Dispersión Coloidal (ABCD)
Anfo B Complejos Lipídicos (ABLC)
Itraconazol, Fluconazol, Voriconazol
Posaconazol, Ravuconazol
Equinocandinas
Caspofungina, Micafungina, Anidulafungina
Antimetabolitos
Flucitosina
TRATAMIENTO
- GENERALIDADES• MENINGITIS CRIPTOCÓCOCA EN VIH:
– ANFO B (0,7 MG/KG) + FLUCONAZOL 800 MG/2 SEMANAS Y SEGUIR
CON LA MISMA DOSIS DE FLUCONAZOL PUEDE SER UNA
ALTERNATIVA EFICAZ.
• CASPOFUNGINA A DOSIS ALTAS (100 MG/D) PUEDE SER MÁS
EFICAZ POR HONGOS FILAMENTOSOS.
• VORICONAZOL:
– NO AUMENTA TOXICIDAD DE CICLOFOSFAMIDA
– EN NIÑO DOSIS EV > 7 MG/KG U ORAL DE 200 MG/12H SEMEJAN A
LAS DEL ADULTO.
EFICACIA CLÍNICA EN CANDIDIASIS
INVASORA
Fármaco
Respuesta %
Caspofungina
73.4
Anfo B deoxicolato
61.7
Micafungina
89.6
Anfo B liposomal
89.5
Anidulafungina
75.6
Fluconazol
60.2
Voriconazol
65
Anfo B deoxicolato/fluconazol
71
Fluconazol
70
Anfo B deoxicolato
79
Autor
Mora-Duarte et al
Ruhnke et al
Reboli et al
Kullberg et al
Rex et al
EFECTOS ADVERSOS
Efecto
AMBD
L-AMB
Fluconazol
Voriconazol
Caspofungina
Fiebre
34.2%
29.2%
1.4%
5.8%
13-27%
Naúsea
19.2%
12.2%
2%
5.4%
?
Exantema
2.9%
2.6%
0
?
?
Broncoespasmo
7.2%
2.6%
0
?
?
Nefrotoxicidad
33.2%
*
14.6%*
-
8-21%*
2.7%*
PFHs anormales
16%*
14%*
2%*
10-18%*
14-18%*
-
-
-
18.7%
-
Alteración
visión
• * definiciones varían en la literatura lo que hacen muy difícil comparaciones.
• datos escasos para caspofungina y voriconazol