FISIOLOGIA DE LA
PROSTAGLANDINAS
Y SU RELACION CON EL
DOLOR Y LA INFLAMACION
DR. LUIS ALFONSO JUAREZ PAIZ
FARMACOLOGIA CLINICA
FACULTAD DE CIENCIAS
MEDICAS
USAC GUATEMALA
HISTORIA
 1930 Kurzok y Lieb reportan que el semen
humano produce relajación en segmentos
uterinos
 1933 Ulf y Von Euler descubre que estos
efectos son por sustancias contenidas en el
líquido seminal producido por la prostata
humana
HISTORIA
 1960 Bergstrom logró cristalizar las
prostaglandinas PGE y PGF.
 1961 Samuelsson investiga estas
sustancias y esclarece como se sintetizan y
su metabolismo
 1965 Se logra aislar la medulina de la
medula renal del conejo, identificada hoy en
día como la PGA
HISTORIA
 1971, Sir John Vane publicaba que el ácido
acetilsalicílico acetilaba e inhibía de forma
irreversible la enzima ciclooxigenasa (COX).
 1973 Vane Descubre la prostaciclina y sus
efectos biológicos.
 1988 , Needelman et al publicaron una
regulación positiva transcripcional
dependiente de IL-1 de COX en cultivos de
fibroblastos dérmicos.
HISTORIA
 1992 tuvo lugar una mayor conmoción con
la clonación molecular y la caracterización
de la isoforma COX previamente
desconocida, denominada COX-2.
 Hoy en día sabemos que las
prostaglandinas se encuentran en todo los
tejidos y líquidos biológicos de los
mamíferos, exceptuando los eritrocitos.
PROSTAGLANDINAS
 Son moduladores cruciales de diversas
condiciones fisiológicas y patofisiológicas
 Inflamación, dolor, regulación inmune,
cáncer, artritis, etc.
 Se sintetizan a partir de ácidos grasos
monocarboxilicos insaturados de 20
carbonos
PROSTAGLANDINAS
 En el hombre el precursor más importante
de las prostaglandinas es el ácido
araquidónico, el cual se forma del ácido
linoléico.
 El metabolismo del ácido araquidónico se
realiza por un complejo enzimático llamado
PG sintetasa
PROSTAGLANDINAS
 El complejo PG sintetasa comprende:
1. Peroxidasa
2. Ciclooxigenasa
3. Isomerasa
4. Tromboxano sintetasa
5. Enzimas desdobladoras
PROSTAGLANDINAS
 Ciclooxigenasa (COX) es la enzima
limitante en la síntesis de las
prostaglandinas
 Tres isoformas de esta enzima se han
identificado
 COX 1 COX 2 COX 3
PROSTAGLANDINAS
 Ciclooxigenasa tipo 1 (COX 1)
 Expresada constitutivamente en la mayoría
de tejidos y la encargada de sintetizar
prostaglandinas de función fisiológica:
Homeostasis vascular, protección de la
mucosa gástrica y mantenimiento de la
integridad renal
PROSTAGLANDINAS
 Ciclooxigenasa tipo 2 (COX2)
 En contraste con la COX 1 esta es apenas
detectable en condiciones fisiológicas
 Su expresión está regulada por estímulos
pro inflamatorios: factores de crecimiento,
mitogenos y en condiciones donde hay
notable inflamación
 Ciclooxigenasa tipo 3 (COX 3)
Prostaglandinas
FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA
FOSFATIDIL COLINA
FOSFATIDIL INOSITOL
Fosfolipasa A2
Fosfolipasa C + Gliceridolipasas
ACIDO ARAQUIDONICO
COX1
ó
COX2
PROSTAGLANDINAS G1
COX1
ó
COX2
PROSTAGLANDINAS H2
PGE Isomerasa
PGF sintetasa
PGI sintetasa
Tromboxano
Sintetasa
PGE2
PGF2a
PGI2
TXA2
Las más involucradas en los procesos inflamatorios son PGE2 y PGI2, al
producirvasodilatación y aumento de las permeabilidad vascular ( calor, rubor y
edema) y al sensibilizar a los nociceptores periféricos.
Adaptado de The Coxibs, selective inhibitors od cyclooxygenase-2,Fitzgerald G. and Patrono. N Eng L Med. Vol 345,No 6, August 9 2001
PROSTAGLANDINAS
 Secreción de las prostaglandinas:
Múltiples estímulos:
Estímulo neural
Norepinefrina
Hipoxemia
Angiotensina II
Serotonina
Bradicininas
Acetilcolina
Histamina
PROSTAGLANDINAS
 MECANISMO DE ACCION
La acción de las prostaglandinas no es
específica, ya que una misma
prostaglandina puede estimular
determinadas funciones e inhibir otras
 Esta relacionada con cambios en el AMP
cíclico
PROSTAGLANDINAS
 MECANISMO DE ACCION
La misma prostaglandina puede estimular la
adenilciclasa y en otro es capaz de inhibirla
La intensidad de la acción es diferente en
cada prostaglandina
Las prostaglandinas son mediadoras de la
transmisión del mensaje de hormonas
tróficas como la LH TSH y ACTH
PROSTAGLANDINAS
 Sistema de receptores de Prostanoides:
Existen varios receptores de prostaglandinas, la
mayoría ligados a la Proteína G
- Receptor de prostaglandina D (DP)
- Receptor de prostaglandina E (EP 1 al 4)
- Receptor de prostaglandina I (IP)
- Receptor de Tromboxanos (TP TXA 2R)
- Receptor de Prostaglandina F (FP)
Otros como el 15d-PGJ 2 y PPAR
PROSTAGLANDINAS
 Acciones fisiológicas a nivel renal:
El riñón tiene en determinadas
circunstancias un efecto protector en contra
desarrollo de Hipertensión Arterial y que
reside en las prostaglandinas
Las prostaglandinas más importantes de la
fisiología renal son PGF2 alfa, PGE2 PGA2
Recientemente PGI2 (prostaciclina) y TXA2
PROSTAGLANDINAS
 La administración exógena de PGE, PGA,
PGG2 y PGD2 produce vasodilatación
intrarrenal, aumento del flujo renal y
natriuresis
 La importancia fisiológica de las
Prostaglandinas en el mantenimiento del
flujo sanguíneo renal permanente es muy
discutida.
PROSTAGLANDINAS
 Prostaglandinas y protección gástrica
El efecto citoprotector de las
Prostaglandinas en el estómago es
consecuencia probablemente de la
combinación de diferentes acciones a este
nivel. PGE 2
PROSTAGLANDINAS
 Este efecto citoprotector es independiente de su
capacidad para inhibir el ácido e incluye:
Incremento de la secreción de moco
Incremento de producción de bicarbonato
Estimulan la síntesis de fosfolípidos de membrana
Estimulan la reparación celular
Estimulan transporte activo
Aumentan el flujo sanguíneo mucoso
Disminución de la secreción ácida
Prevención de la ruptura de la barrera mucosa
PROSTAGLANDINAS
 Funciones fisiologicas aparato reproductor:
Las prostaglandinas más activas en el
sistema reproductor femenino son la PGE y
las PGF
Intervienen en el proceso de maduración
folicular y la ovulación. Aumenta el estradiol
y disminuye la progesterona
La PGF2 desempeña un papel importante
en el proceso del parto
PROSTAGLANDINAS
 Inhibe la secreción de progesterona
 Sensibiliza la fibra muscular uterina a la
acción de la oxitocina
 Probablemente disminuye el flujo de sangre
a la placenta
 En la clínica se usa la PGF para inducir el
parto con buenos resultados
PROSTAGLANDINAS
 Hay evidencia acumulada que las
prostaglandinas desempeñan un papel
importante como mediador de inflamación ,
fiebre y dolor
 La respuesta febril está dada por la PGE2 a
través de un receptor llamado EP3
 Demostrado en un estudio hecho en Japón
por Naruyima
PROSTAGLANDINAS
 Inflamación:
 La PGE 2 es la principal prostaglandina
producida por la mayoría de células.
 Estudios In vivo han demostrado que los
inhibidores de COX 2 reducen más
profundamente la síntesis de la PGE 2 que
de otras prostaglandinas.
 La PGE 2 es la prostaglandina que más
contribuye a la inflamación
PROSTAGLANDINAS
 Prostaglandinas y dolor:
 Durante la inflamación citocinas como la
interleuquina 1b (IL 1b) y el factor de
necrosis tumoral (TNFa) entre otros,
estimulan la expresión de la COX 2 y la
síntesis de PGE 2 y PGI 2.
 Participan de manera importante en la
sensibilización de terminaciones
nociceptivas
PROSTAGLANDINAS
 La PGE 2 ha demostrado ser la
prostaglandina mas importante en la
hiperalgesia mecánica
 Esto mediado a través del receptor EP 1
 LA PGI 2 con importancia similar a la PGE 2
en la señalización de los estímulos de dolor,
es rápidamente producida en situaciones de
lesión tisular.
PROSTAGLANDINAS
 Funciones fisiológicas a nivel del sistema
nervioso central:
Adquisición de Memoria
Sueño
Fiebre
Dolor
 Relación con patologías neurológicas:
Alzheimer, Parkinson, ELA Familiar
PROSTAGLANDINAS
 IMPLICACIONES CLINICAS
 Una hipótesis muy difundida es que el
efecto terapéutico de los AINES es por la
inhibición de la COX 2 y los efectos
adversos por la inhibición de la COX 1
 Con el descubrimiento de las 2 isoformas de
COX están emergiendo datos acerca de su
papel fisiológico y patológico
Blancos de Acción de las PG
ácido araquidónico
COX-1
“constitutiva”
Prostaglandinas
Protección de la
mucosa gástrica
COX-2
“inducible”
Riñón
Hemostasis
Prostaglandinas
Dolor, inflamación y
fiebre
Adaptado de Paulus HE, Bulpitt KJ. En: Klippel JH, ed. Primer on the Rheumatic Diseases. 11º ed. Atlanta: Arthritis Foundation, 1997:422-426;
Robinson DR J Rheumatol 1997;24(supl. 47):32.39; Vane JR, Botting RM Inflamm Res 1995;44:1-10.
Mecanismo de Acción de los AINEs
ácido araquidónico
COX-1
“constitutiva”
AINEs
Prostaglandinas
Protección de la
mucosa gástrica
Adaptado de Paulus HE, Bulpitt KJ.
En: Klippel JH, ed. Primer on the Rheumatic Diseases.
COX-2
“inducible”
Prostaglandinas
Hemostasis
Dolor, inflamación
y fiebre
Mecanismo de Acción de los
COXIBs
ácido araquidónico
COX-1
“constitutiva”
COXIBs
Prostaglandinas
Protección de la
mucosa gástrica
Adaptado de Paulus HE, Bulpitt KJ.
En: Klippel JH, ed. Primer on the Rheumatic Diseases.
COX-2
“inducible”
Prostaglandinas
Hemostasis
Dolor, inflamación
y fiebre
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