UNIVERSIDAD NACIONAL DE ASUNCIÓN
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
CÁTEDRA DE INMUNOLOGÍA
CLÍNICA
UNIDAD TEMÁTICA:
INMUNOLOGÍA DE LOS
TRASPLANTES
OBJETIVOS
Identificar los trasplantes de acuerdo al origen
genético del donador:
Relacionar los mecanismos inmunológicos
humorales y celulares, con el desarrollo de rechazo
del trasplante.
Analizar el mecanismo inmunológico involucrado en
la enfermedad injerto contra hospedero.
Fundamentar el uso de terapia inmunosupresora.
CONTENIDOS

1.Introducción
al termino trasplante
2.Bases inmunológicas del rechazo a injertos
3.Manifestaciones clínicas del rechazo a injertos
4.Tratamiento inmunosupresor
El término trasplante, del modo en que
se emplea en inmunología, se refiere al
acto de transferir células, tejidos u
órganos desde un sitio a otro.
La consecución de los trasplantes se
justifica por la posibilidad de resolver
muchas
enfermedades
mediante
implantación (injerto) de un órgano, un
tejido o ciertas células sanos desde un
individuo (donante) hacia otro (receptor o
huésped).
El desarrollo de técnicas quirúrgicas que
permiten la fácil reimplantación de órganos
ha eliminado una barrera al trasplante con
buenos resultados, pero aún quedan otras.
Una es la escasez de órganos para los
trasplantes. La barrera contra la ejecución
de este procedimiento como medio de
tratamiento médico sistemático es el
sistema inmunitario.
En la actualidad se practican, con
frecuencia
y
buenos
resultados
crecientes, trasplantes de riñón, páncreas,
corazón, pulmón, hígado, médula ósea y
córnea entre individuos no idénticos.
Diversos Agentes Inmunosupresores
pueden contribuir a la supervivencia de
los transplantes, entre ellos fármacos y
Ac específicos desarrollados para
disminuir el ataque inmunológico contra
los injertos, pero en su mayor parte
ejercen un efecto inmunosupresor global
y su empleo a largo plazo es dañino.
Bases inmunológicas del rechazo
de los injertos
El grado de reacción inmunitaria a un
injerto varía según sea el tipo de éste. Se
utilizan los términos que siguen para
referirse a los diferentes tipos de
trasplantes:
Autoinjerto es el tejido propio
transferido desde un sitio del cuerpo hacia
otro en el mismo individuo. Ejemplos de
autoinjertos empleados a menudo son la
transferencia de piel sana a una zona
quemada de ésta y uso de vasos sanguíneos
sanos para reemplazar las arterias
coronarias bloqueadas.
Isoinjerto es el tejido transferido entre
individuos idénticos desde el punto de vista
genético. En cepas endogámicas de ratones
se puede practicar un isoinjerto desde un
ratón singénico hacia otro ratón de la misma
clase. En el ser humano se puede llevar a
cabo
un
isoinjerto
entre
gemelos
genéticamente idénticos (monocigotos).
Aloinjerto es el tejido transferido
entre miembros genéticamente diferentes
de la misma especie. En ratones el
aloinjerto
se
efectúa
mediante
transferencia de un tejido o un órgano de
una cepa a otra. En el ser humano, los
injertos de órganos de un individuo a otro
son aloinjertos, a menos que el donante y
el receptor sean gemelos idénticos.
Xenoinjerto
es
el
tejido
trasplantado entre especies diferentes (ej.
injerto de corazón de bovino en un ser
humano). En virtud de la escasez
considerable de los órganos donados, en la
actualidad se considera con mucha
seriedad la crianza de animales con la
finalidad específica de que sirvan como
donantes de órganos para personas.
Los autoinjertos y los isoinjertos suelen
aceptarse bien, gracias a la identidad
genética entre el injerto y el huésped.
Como el aloinjerto es diferente desde el
punto de vista genético al receptor, por lo
general el sistema inmunitario lo reconoce
como extraño y, por este motivo, lo
rechaza. Desde luego, los xenoinjertos son
los que plantean la disparidad genética más
grande y, en consecuencia, suscitan una
reacción intensa de rechazo.
El rechazo de aloinjertos manifiesta
especificidad y memoria
La tasa de rechazo de los injertos varia de
acuerdo con el tejido en cuestión. En general,
los injertos de piel se rechazan con más
rapidez que otros, como los de riñón y
corazón. A pesar de estas diferencias en el
tiempo de rechazo, la reacción inmunitaria
que culmina en el rechazo de un injerto
expresa siempre los atributos como
especificidad y memoria.
Si un ratón de la cepa A
recibe piel de la cepa B, tiene
lugar el rechazo primario del
injerto, conocido como rechazo
de primera intención. La piel se
revasculariza en primer lugar
entre los días tercer y séptimo;
conforme se desarrolla la
reacción,
el
trasplante
vascularizado se infiltra con
linfocitos,
monocitos,
neutrófilos y otras células
inflamatorias.
Entre los días séptimo y décimo disminuye
la vascularización del tejido trasplantado,
el décimo día es visible la necrosis y entre
los días 12 y 14 sucede el rechazo total.
Se pone de manifiesto la
memoria inmunológica cuando
se transfiere un segundo
injerto de la cepa B a un ratón
de la cepa A que recibió con
anterioridad el primero. En
este caso se desarrolla con mas
prontitud una reacción de
rechazo del injerto y éste es
completo en plazo de cinco a
seis días; esta respuesta
secundaria se conoce como
rechazo de segunda intención.
Esta especificidad del rechazo de
segunda intención se puede demostrar al
efectuar un injerto no relacionado de la
cepa C al mismo tiempo que el segundo
injerto de la cepa B, ambos a la cepa A.
Las células T desempeñan una función
clave en el rechazo de los aloinjertos
Los linfocitos, no así el Ac sérico,
podían transferir inmunidad contra
aloinjertos. Estudios posteriores incluyeron
a las células T en el rechazo.
Los ratones lampiños, que carecen de
timo y, por ende de células T funcionales,
eran incapaces de rechazar los aloinjertos,
en realidad, estos ratones aceptaban incluso
los xenoinjertos.
Investigaciones
indican
que
intervienen en el rechazo las células T
CD4+ y CD8+ y que la colaboración
de ambas subpoblaciones producía un
rechazo más intenso.
Los perfiles antigénicos similares
propician la aceptación de los aloinjertos
Se dice que los tejidos que son similares,
desde el punto de vista antigénico, son
histocompatibles; estos tejidos no inducen
una reacción inmunológica que tiene como
consecuencia rechazo del injerto.
Los tejidos que manifiestan diferencias
antigénicas
de
importancia
son
histoincompatibles
y
activan
una
respuesta inmunológica que culmina en el
rechazo del tejido.
Los antígenos determinantes de la
histocompatibilidad,
causantes
de
las
reacciones de rechazo de aloinjerto más
intensas se localizan en el Complejo Mayor de
Histocompatibilidad (CPH).
Descendientes F1 de dos cepas endogámicas
diferentes (que suelen ser homocigotas por ser
cepas endogámicas) son heterocigotas y heredan
un haplotipo de cada uno de los progenitores, y
pueden aceptar injertos de cualquiera de los
progenitores, pero no a la inversa. En la
población humana no endogámica, es más
compleja, por el alto grado de polimorfismo.
Se determinan los tipos de antígenos
eritrocíticos y los MHC en los donadores
y los receptores de injertos
Puesto que las diferencias de grupo sanguíneo
y los Ag del MHC son las causas de las
reacciones de rechazo más intensas, se han
desarrollado diversos procedimientos de
determinaciones del tipo tisular para identificar
estos Ag a fin de encontrar células donadoras y
receptoras potenciales.
- Compatibilidad de grupo sanguíneo ABO
(eritrocitos, células epiteliales y células
endoteliales) entre donador y receptor,
puesto que los Ac producidos en el receptor
contra cualquiera de los Ag en el tejido
transplantado inducen lisis de las células
donadas incompatibles por el complemento
mediada por Ac.
- Compatibilidad del grupo HLA (células
nucleadas) de los donadores potenciales
y de un receptor determinado se puede
lograr mediante una prueba de
microcitotoxicidad.
-HLA de clase I: HLA-A, HLA-B, HLA-C
-HLA de clase II: HLA-DP, HLA-DQ,
HLA-DR
-Prueba cruzada o cross-match
Se distribuyen leucocitos de
los donadores potenciales y
receptor en una serie de pozos
de
una
lámina
de
microtitulación
y
a
continuación se añaden a los
diferentes pozos Ac específicos
para diversos alelos MHC de
las clase I y II.
Después de una incubación se
añade complemento a los pozos
y se valora la citotoxicidad
según captación o exclusión de
los diversos colorantes por las
células.
Si tienen el MHC específico
del
Ac
monoclonal,
experimentan lisis, y las células
muertas captan el colorante.
Se confirma la importancia de la compatibilidad MHC para la aceptación de
los aloinjertos por los siguientes datos obtenidos de receptores de trasplante
renal.
La compatibilidad de MHC I tiene un efecto menor sobre la supervivencia de
los injertos, mientras que para el MHC II se acentúa, y depende
primordialmente de él, observándose la curva 4.
Como se verá, los trasplantes de riñón y médula ósea, la compatibilidad HLA
tiene la máxima importancia, mientras que hígado y corazón pueden sobrevivir
con mayor desigualdad.
La identidad MHC no es el único factor
determinante de la aceptación tisular; aunque sean
idénticos en los MHC, igual pueden ser rechazados
debido a diferencias en locus de mHC. Aunque el
rechazo inducido suele ser menos intenso que con
las diferencias MHC, igual el resultado es tejido
rechazado. Por este motivo, el trasplante con
buenos resultados incluso entre individuos con
HLA idénticos requiere cierto grado de supresión
inmunitaria.
El rechazo de injerto mediado por
células se produce en dos etapas
El rechazo de injerto se debe sobre todo
a una reacción inmunitaria mediada por
células a los aloantígenos (de modo
primordial moléculas de MHC) expresados
sobre las células del injerto.
El proceso de rechazo se puede clasificar
en dos etapas:
a. Sensibilización
b. Efectora
Etapa de Sensibilización,
donde los linfocitos del receptor reactivos al
Ag proliferan como reacción a los AloAg
contenidos en el injerto.
Las células T CD4+ y CD8+ reconocen a los
aloantígenos expresados sobre las células del
injerto extraño y proliferan como reacción a
éstos. Pueden reconocerse MHC y mHC (respuesta débil,
aunque combinada a veces es muy intensa).
Se activan las Células TH del huésped cuando
entran en interacción con las CPA (la mayoría de las veces
son las células dendríticas del injerto xq expresan de manera constitutiva
MHC II y moléculas coestimuladoras, también las propias del huésped
pueden migrar al interior del injerto y efectuar endocitosis de aloAg extraños
y presentarlos con MHC propios).
En algunos injertos de órganos y tejidos (riñón, timo)
se ha demostrado que un población de APC del donador
llamadas Leucocitos pasajeros pasa desde el injerto hasta
los ganglios linfáticos regionales. Estos expresan Ag de
MHC alogénicos del injerto donado, se reconocen como
extraños y estimulan activación inmunitaria de los
linfocitos T de los ganglios. Estos leucocitos pasajeros no
son las únicas células que participan en la estimulación
inmunológica. Por ejemplo, no parecen tener
participación alguna en injertos de piel. Otros que se han
señalado son las células de Langerhans y las endoteliales
de los vasos sanguíneos (ambos expresan Ag MHC I y II).
Etapa Efectora,
en la que ocurre
inmunológica del injerto.
la
destrucción
Son varios los mecanismos efectores:
a. Reacciones mediadas por células (por
entrada de células T y macrófagos en el
espesor del injerto) que se caracterizan por
hipersensibilidad retrasada.
b. Citotoxicidad mediada por linfocitos.
c. Menos frecuente es la lisis de Ac + C’.
d. Destrucción por citotoxicidad mediada por
células dependiente de Ac (ADCC).
En cada uno de los mecanismos
efectores desempeñan una función
de primera importancia las citocinas
secretadas por células TH (figura).
Mediadores
importantes del
rechazo
IFN a, b y g,
y TNF a y b
incrementan
MHC I
IFN g MHC II
Manifestaciones Clínicas del rechazo de
los injertos
El tiempo varía según sea el tipo de tejido
o de órgano injertados y la reacción
inmunitaria producida.
a. Hiperagudo: dentro de las primeras 24 hs.
b. Agudo: inician durante las primeras
semanas que siguen al trasplante.
c. Crónico: puede ocurrir entre meses y años
después del trasplante.
Los anticuerpos preexistentes en el receptor
median al rechazo HIPERAGUDO
En casos raros ocurre rechazo con tanta rapidez
que el tejido injertado no se vasculariza en lo
absoluto. Se deben a Ac séricos preexistentes en el
huésped que son específicos para Ag del injerto
Los complejos de Ag y Ac que se forman
activan al sistema de complemento y producen,
como consecuencia, infiltración intensa de
neutrófilos en el tejido injertado. La reacción
inflamatoria subsiguiente produce formación
masiva de coágulos dentro de los capilares que
impiden la vascularización del injerto.
Son diversos los mecanismos que explican la presencia
de estos Ac; los receptores de transfusiones sanguíneas
repetidas desarrollan en ocasiones [ ] notables de Ac
contra los Ag MHC de los leucocitos contenidos en dicha
sangre.
Si luego son los mismos Ag contenidos en un injerto
subsecuente, ocurre reacción de rechazo hiperagudo.
También está el ejemplo de los embarazos repetidos,
donde las mujeres se exponen a los aloAg paternos del
feto, y obviamente también las personas con un injerto
previo.
A menudo los xenotransplantes se rechazan de esta
forma. Además de esta forma de rechazo, existe una
menos frecuente que se conoce como rechazo acelerado,
a causa de Ac que se producen inmediatamente después
del trasplante.
Las reacciones de células T median el
rechazo AGUDO
El rechazo mediado por células se
manifiesta como rechazo del injerto que se
inicia unos 10 días después del transplante. El
examen histopatológico revela infiltración
masiva de macrófagos y linfocitos en el sitio
de destrucción tisular sugerente de activación
y proliferación de células TH . El rechazo
agudo de injerto se produce por los
mecanismos descritos con anterioridad. Se
produce por los mecanismos ya descritos.
Mediadores
importantes del
rechazo
IFN a, b y g,
y TNF a y b
incrementan
MHC I
IFN g MHC II
El rechazo CRÓNICO ocurre meses o años
después del trasplante
Se desarrollan meses o años después de las
reacciones de rechazo agudo. Los mecanismos del
rechazo crónico son de los tipos de reacción del
receptor humoral y mediada por células.
Los tiempos son prolongados debido a los
tratamientos inmunosupresores y el uso de métodos
de tipificación tisular para obtener compatibilidad
óptima entre donante y receptor a corto plazo, no
lográndose aún progresos a largo plazo. Son ya
difíciles de tratar con fármacos y pueden requerir
otro trasplante.
Tratamiento Inmunosupresor General
El trasplante alogénico requiere un cierto grado de
inmunosupresión, si se pretende que sobreviva el injerto. La
mayor parte de los tratamientos desarrollados tienen la
desventaja de ser inespecíficas, esto es, inmunosupresión
generalizada de las reacciones a todos los Ag no solo del
Aloinjerto, lo que pone en peligro al receptor de posibles
infecciones.
Muchas medidas tienen como finalidad enlentecer
proliferación de linfocitos activados.
Sin embargo, se afectan también todas las que se
multiplican con rapidez y existe peligro de complicaciones
graves, incluso de muerte; los que tienen tratamiento
prolongado están en mayor peligro de sufrir cáncer,
hipertensión y otras.
Los Inhibidores de la mitosis impiden la
proliferación de células T.
Azatioprina: es un inhibidor potente de la mitosis (fase S), se
administra justo antes y después del trasplante para disminuir
la proliferación de células B y T. también otros,
ciclofosfamida (agente alquilante, se inserta en doble hélice
de DNA) y metotrexato (Antagonista de Ac. fólico, bloquea
síntesis de purinas).
Los corticoides suprimen la inflamación.
Corticosteroides: (prednisona y dexametasona) agentes
antiinflamatorios potentes. Se suelen usar con la azatioprina,
para prevenir las crisis aguda de rechazo del injerto.
Ciertos metabolitos de los hongos son
Inmunosupresores
Ciclosporina A (CsA), FK-506 (Tacrolimus) y Rapamicina (Sirolimus):
son metabolitos de los hongos con propiedades inmunosupresoras.
Aunque no relacionados entre sí, los 2 primeros, desde el punto de vista
clínico tienen acciones similares, Bloquean la activación de las células T
en reposo, inhibiendo transcripción de genes de IL-2 e IL-2R. Por ende a
la larga inhiben activación posterior de TH, TC, NK, B y macrófagos.
La radiación linfoide total elimina a los linfocitos
Radiación linfoide: se aplican al receptor exposiciones múltiples a la
radiación X de timo, bazo y ganglios linfáticos antes de someterlo a la
operación de trasplante. Como no se radia la médula ósea, proliferan en
ella las células linfoides progenitoras y renuevan la población de
linfocitos recirculantes, pero que al parecer son más tolerantes a los Ag
del injerto.
Bibliografía
1. Inmunología. Richard A. Goldsby – Thomas J. Kindt
– Barbara A. Osborne – Janis Kuby. Quinta Edición.
Editorial Mc. Graw Hill.
2. inmunología. Brostoff – Male – Roitt. Cuarta Edición.
Editorial Harcourt Brace.
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8. Inmunología de los Trasplantes