Patología del comportamiento en la
Enfermedad de Parkinson
Una visión desde la red
Dra. Alejandra Urra P.
Martes 21 de octubre de 2014.
Introducción
Antigüedad: síntomas y signos; un sitio o circuito específico.
Actualidad: múltiples sitios comprometidos en diferentes patologías.
Enfermedad de Parkinson (EP)
- substantia nigra.
- anormalidades de circuitos.
• Disfunción en el circuito de comportamiento
• Anormalidades difusas de proyección de acetilcolina y monoaminas
• Disfunción cortical intrínseca.
Diferentes explicaciones
posibles para la patofisiología
del comportamiento en EP
Distintos correlatos anatómicos pueden producir una patología combinada a través de una
disfunción global de la red.
Introducción
• Manifestaciones de comportamiento anormal en EP.
• Deterioro cognitivo.
• Comportamientos positivos no deseados; alucinaciones – trastorno de control de impulsos.
• Disfunción cognitiva multidominio; concordantes con criterios de demencia;
• Disfunción frontal / ejecutiva (más prevalentes que en Enfermedad de Alzheimer).
• Memoria.
• Funciones visuoespaciales.
• Son comunes: alucinaciones – descontrol de impulsos – tendencias psicóticas.
• Tratamientos: escasos
• Inhibidores de acetilcolinesterasa; memoria.
• Psicotrópicos; comportamiento.
Discapacidad
+++
Necesidad de mayor entendimiento de la patología de las alteraciones del comportamiento en EP
*
Patogénesis molecular
Los mecanismos moleculares responsables de los cambios conductuales en EP no están claros.
Mutaciones asociadas con EP, que
comúnmente tienen demencia
PARK1 – PARK4 – PARK8
¿rol en cambios conductuales?
Anormalidad en el plegamiento de proteínas a-synuclein,
péptido beta amiloide y proteína tau en estructuras corticales
y límbicas.
¿similitud con sinucleinopatía por cuerpos de Lewy?
• Teoría “neurotoxicidad alfa-sinucleina”
• Interferencia en las vías de señalización
• Alteración del tráfico de vesículas
• Modificaciones post translacionales
• Disrupción de membrana neuronal  propiedades eléctricas.
¿ApoE4 aumenta el
riesgo de demencia
en EP?
Diferencias en niveles de expresión de
distintos genes en corteza cingulada
anterior...
Anormalidades celular y de tejidos
Demencia en EP se asocia con
etapas tardías de Braak lo que
coincide con la sinucleopatía tipo
Lewy en regiones corticales.
V/S
Patología cortical de
Enfermedad de Alzheimer
(EA) contribuiría a la
demencia en EP.
Anormalidades celular y de tejidos
Sinaptofisina
Proteína que se une a vesículas de las membranas presinápticas.
Estima densidad sináptica neocortical
AD > DLB > Demencia EP > EP
Disminución de sinaptofisina en lóbulo frontal, temporal e hipocampo en
desórdenes de cuerpos de Lewy.
Patrón difuso en AD
Afección de capa V en EP y demencia en EP.
Cambios neuroquímicos
Acetilcolina
Dopamina
Serotonina
Áreas corticales
Neurodegeneración
Correlación con deterioro cognitivo y anormalidades del
comportamiento
Acetilcolina y monoaminas
- Desde hemisferios cerebrales y tronco encefálico se proyectan a todas las capas corticales.
- Preferencia por capas I y III.
- Influencia de modulación en la transmisión pre y extrasináptica.
- Uso de inhibidores de acetilcolinesterasa en tratamiento de alteraciones de memoria en EP …
normalización de la modulación de la transmisión en actividad colinérgica
Disfunción en sitios y circuitos
EP
• Sustancia nigra.
• Circuito frontoestriado.
• Áreas frontales corticales; afección por patología de Lewy.
• Déficits cognitivos frontal / ejecutivo.
• Mala respuesta a dopamina en déficits frontales ejecutivos.
• Patología intrínseca del lóbulo frontal (influencias NO dopaminérgicas)
• Compleja patofisiología del
• Disfunción del lóbulo frontal en EP • Circuitos frontoestriados
comportamiento
• Disfunción ejecutiva
• Cingulado anterior
• Respuesta parcial a
• Alteración del ánimo
• Corteza prefrontal dorsolateral
inhibidores de acetilcolin
• Apatía
• Corteza orbitofrontal
esterasa en disfunción
• Poca motivación
Cada uno distinta conexión y proyecciones
ejecutiva y de antidepresivos
subcorticales de acetilcolina y monoaminas.
en trastornos del ánimo.
Disfunción global de la actividad de la red
Red global de actividad neuronal
• Patología relativamente “localizada” puede producir fisiología anormal en la actividad global de la red.
• El entendimiento de la patología en las alteraciones del comportamiento en EP en relación a las
anormalidades en la actividad de la red, pueden llevar a mejores diseños en estrategias terapéuticas.
Mecanismos de disfunción de la red:
Anormalidad de un área  anormalidad de las áreas con las cuales se conecta  transmisión de
actividad anormal (sin tener patología intrínseca).
A más áreas afectadas; más difusa es la anormalidad de la red.
Anormalidad en la actividad de la red puede causar agotamiento o cambios plásticos en sitios que
rodean la red.
Disminución del transporte axonal retrógrado por patología local  factor de crecimiento y otras
sustancias serán suprimidas en los terminales de conexión.
Conexiones en las redes pueden usarse para transmitir agentes y buscar otras redes que
afectar.(teoría priónica)
Evaluación redes corticales
Electroencefalograma
• Representa mayormente la actividad de la red neocortical que se genera por las dendritas de las
neuronas piramidales corticales.
• Disminución de las frecuencias en el espectro de EEG de pacientes EP.
• QEEG (eeg cuantitativo): permite calcular un formato global conocido como potencia global y
frecuencia relativa (índice de frecuencia sobre todas las áreas corticales de superficie); medida del
funcionamiento fisiológico global de la red.
• Demencia en EP; disminución de bandas de alta frecuencia (alfa y beta)
y mayor potencia en frecuencias bajas anormales (theta y delta).
Relacionado con estado cognitivo.
• Cambios tempranos del QEEG puede aumentar significativamente el
riesgo de demencia en EP (se ha visto también en enfermedad por
cuerpos de Lewy)
Evaluación redes corticales
Análisis espacial de covarianza
• Imágenes de alta resolución espacial como FDG-PET, usan señales de co-variación en el espacio para
definir una red.
• Existen áreas cerebrales donde la señal se correlaciona con áreas afectadas en las pruebas
neuropsicológicas.
• Corteza frontal medial – corteza parietal – regiones neocorticales bilaterales.
• Patología de EA es distinta que las comparaciones con EP.
Evaluación redes corticales
Teoría del huésped
• Modelo de red general compuesto por nodos y conexiones y vías.
• Las redes sociales hacen fenómenos de pequeñas conexiones con su red y otras distales con otras
redes.
• Los “nodos” de la red se pueden identificar por distintos métodos; eeg, RNMf, PET.
Evaluación redes corticales
Red de modo por defecto (RMD)
• Corresponde a áreas cerebrales que están activadas durante una estado de reposo.
• Sus áreas principales son: corteza cingulada posterior, corteza frontal medial, giro angular, corteza frontal
superior.
• Evaluación de RMD; PET, RNMf, EEG.
• Tareas que requieren memoria utilizan lóbulo frontal medial y RMD.
• RMD está alterada en EA, controversiales opiniones en EP.
• Anormalidades metabólicas medidas con PET estarían relacionadas a pruebas neuropsicológicas (RMD),
menor conectividad funcional con RNMf.
• Correlación entre las anormalidades de RMNf y la disminución del performance ejecutivo.
Conclusión
• Disfunción a distintos niveles.
• Con o sin anormalidad en genes, plegamiento de proteínas, formas modificadas.
• Anormalidades en células y tejidos  disfunción y / o muerte neuronal.
• Anormalidades neuroquímicas 
disfunción sitios críticos y circuitos relacionados al comportamiento.
• Anormalidad en funcionamiento de la red neuronal 
Dispersión de disfunción global
Causa o perpetuación de alteraciones en el comportamiento en EP.
Patofisiología
del comportamiento en la
Enfermedad de Parkinson
Una visión desde la red
Dra. Alejandra Urra P.
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