Duplicaciones génicas:
papel evolutivo
Introducción
Casi todos los genes pueden ser considerados una duplicación o quimera de genes
más antiguos, y el origen de los nuevos genes tiene que haber sido importante en la
adaptación.
Se ha demostrado estudiando los genes “jóvenes” que las duplicaciones génicas son
un enlace entre nuevas características biológicas y la evolución de las funciones de
nuevas proteínas.
Lynch and Conery (2000) comentan que las duplicaciones no solo son frecuentes,
sino que contribuyen de forma importante a la especiación y a las diferencias a nivel
de especie.
Los resultados del proyecto del Genoma Humano han revelado que las duplicaciones
segmentales son mucho más abundantes de lo esperado. El CNV tiene mucho peso
en cuanto a variación intraespecífica en la especie humana.
Además los eventos de duplicación genómica no son raros. Se cree que el genoma
de levadura se duplicó entero hace unos 100 millones de años.
Introducción
Las plantas tienen los genomas más flexibles en cuanto a duplicaciones.
Por ejemplo el trigo es hexaploide, es decir tiene seis copias de su genoma.
Una duplicación por gen en 100 millones de años puede ser una tasa baja de
mutación por gen, pero no necesariamente por genoma, y esta última es la que es
importante para la adaptación y la especiación.
Hay muchas familias génicas que derivan de duplicaciones como las globinas, el
sistema inmune, la olfacción, etc.
Recientemente se ha descubierto un gran número de retrogenes, principalmente en
mamíferos y diferentes especies del género Drosophila.
En estos estudios se ha revelado que los retrogenes han adquirido funciones en la
línea germinal masculina.
Duplicaciones génicas
Una duplicación génica es la duplicación de una región de DNA que contiene al menos un
gen. Puede ocurrir por un error del mecanismo de recombinación homóloga (duplicación
segmental), por un evento de retrotransposición o por la duplicación de un cromosoma
entero.
Los dos genes que resultan de la duplicación son parálogos entre sí, y suelen codificar
para la misma proteína, en un principio. Por contra, los genes ortólogos son genes que
codifican para proteínas con funciones similares en especies diferentes y estan
creados en un evento de especiación.
Duplicaciones génicas
A veces las duplicaciones del gen no son completas, tan solo contienen parte del gen
ancestral (duplicaciones parciales) o bien pueden tener trozos de varios genes
(duplicaciones quiméricas).
Parcial
Quimérica
Ancestral
Nuevo
Hay tres formas de duplicación parcial:
- El gen duplicado representa una parte del ancestral y incorpora codones de
inicio y final por mutaciones puntuales o pequeños indels (duplicación parcial
sin reclutamiento). Si se da el proceso contrario será una duplicación quimérica.
-El gen duplicado representa el ancestral que no tiene promotor, y reclutará uno
de la nueva localización genómica (duplicación completa con reclutamiento).
Duplicaciones génicas
-El gen duplicado representa el ancestral que no tiene promotor, pero el que
reclutará el promotor es el ancestral y el nuevo no (duplicación parcial con
reclutamiento). Si ambos adquieren promotor es una duplicación quimérica.
Las duplicaciones génicas parciales y quiméricas contribuyen a la formación de nuevos
genes. Las quiméricas tienen diversas fuentes genómicas de exones, incluyendo regiones
génicas e intergénicas, y elementos repetitivos.
Estos nuevos genes derivados de duplicaciones parciales y quiméricas son tan
transcripcionalmente activos como las copias derivadas de duplicaciones completas
del gen ancestral.
Tanto las duplicaciones parciales con reclutamiento como las duplicaciones
quiméricas aportan gran potencial a la formación de productos génicos diferentes de
la proteína ancestral.
La nueva estructura de estos genes derivados de duplicaciones parciales y
quiméricas los predispone para tomar trayectorias evolutivas distintas desde un
principio.
Mecanismos de duplicación génica
La duplicación génica puede crear nuevos genes de novo y participando con
eventos de shuffling.
Mecanismos de duplicación génica
Los dos mecanismos principales de duplicación génica son los errores en la
recombinación homóloga y la retrotransposición.
-Recombinación homóloga
Las duplicaciones surgen de un evento llamado entrecruzamiento desigual que
ocurre durante la meiosis entre cromosomas homólogos mal alineados. También
puede ocurrir este intercambio desigual entre cromatides hermanas en el mismo
cromosoma y da también duplicaciones génicas.
Esto ocurre gracias a que ambos cromosomas comparten elementos repetitivos. El
producto de esta recombinación son duplicaciones en el sitio de intercambio y una
delección reciproca.
El proceso incluye varios pasos de roturas y reestructuración del DNA.
Es normalmente usada por las células para reparar las roturas de doble cadena del
DNA, la recombinación homóloga también produce nuevas combinaciones durante
el entrecruzamiento en la meiosis.
Hay dos tipos de recombinación homóloga, una involucrada en la reparación del
DNA durante la mitosis y otra en la meiosis.
Mecanismos de duplicación génica
Ambas comparten los mismos pasos iniciales: después de una rotura de doble
cadena, las regiones contiguas en el extremo 5' del cromosoma que tiene la rotura,
son deleccionadas en un proceso llamado resección.
En la invasión de cadena que le sigue, el extremo 3' que sobresale invade el
cromosoma homólogo que no tiene rotura.
Las vias DSBR y SDSA se hacen distintas.
La vía DSBR es unica en cuanto a que el extremo 3' sobresaliente que no participó
en la invasión de cadena, también forma una estructura de Holliday con el
cromosoma homólogo.
Las dos estructuras de Holliday son convertidas en productos de recombinación por
nicking endonucleasas, que solo rompen una cadena de DNA.
El resultado predominante es el entrecruzamiento, por eso DBSR es el modelo
principal de como ocurre la recombinación homóloga en la meiosis.
Mecanismos de duplicación génica
Mecanismos de duplicación génica
La vía SDSA ocurre en la mitosis y resulta en productos sin entrecruzamiento.
En este modelo, el movimiento de la estructura de Holliday hacia abajo de la cadena
de DNA (branch migration) finaliza con la liberación de la cadena invasora
extendida.
El nuevo extremo 3' sintetizado de la cadena invasora puede alinearse al 3' original
que sobresale del cromosoma con la rotura, por complementariedad de bases.
Se completa con la eliminación de los trozos 3' sobrantes después del alineamiento
y la ligación de cualquier gap de cadena simple.
- Retrotransposición
Para ser heredable y de relevancia evolutiva, la retrotransposición tiene que ocurrir
en la línea germinal.
Por lo tanto necesita maquinaria que sea activa en la línea germinal, esta
maquinaria enzimática le permite retrotranscribir e integrar cDNAs de los mRNA
processados.
Solo los genes que se expresen en la línea germinal tendrán mRNA y podrán
retrotranscribirse por este mecanismo.
Mecanismos de duplicación génica
La transcriptasa reversa proviene de diferentes tipos de elementos retrotransponibles,
dependiendo del organismo. En los mamíferos los LINEs parecen aportar la
maquinaria.
Los elementos transponibles codifican una transcriptasa reversa con actividad
endonucleotídica que puede reconocer cualquier mRNA poliadenilado.
El dominio endonucleasa del L1 crea un primer nick en el sitio genómico de
inserción, en la secuencia diana TTAAAA.
Este nick permite que el dominio transcriptasa del L1 sea el primer del mRNA
(transcripción reversa), y usa este mRNA como cadena molde.
Se produce un segundo nick en la otra cadena de DNA. Se sintetiza el DNA para
llenar los nicks.
Se sintetiza cDNA en las regiones que sobresalen en los dos nicks, se crean
repeticiones de las secuencias flanqueantes a la secuencia diana.
Estas repeticiones son un sello de la retrotransposición al igual que la cola poliA o la
falta de intrones.
Mecanismos de duplicación génica
Mecanismos de duplicación génica
Las repeticiones y la cola poliA suelen degenerar con el tiempo y solo las podremos ver
en retrocopias recientes.
El nuevo gen necesitará un promotor y algun enhancer que regule su expresión, las
retrocopias que se transcriben suelen estar al lado de otros genes, lo que sugiere
que usan sus elementos reguladores.
En estudios recientes se ha visto que también pueden heredar el promotor de su
gen parental.
Esto solo ocurre cuando los promotores de los genes parentales son CpG, que
suelen tener multiples sitios de inicio de transcripción (TSSs).
En estos casos, lo que se inserta en el genoma es un RNA antisentido del tránscrito,
en vez del mRNA del gen y este RNA antisense tiene el promotor incluido en las
TSSs.
Mecanismos de duplicación génica
Se han encontrado más de mil retrocopias con evidencia de haber sido transcritas,
con retrocopias intactas que se transcriben en grado mucho mayor que los
retropseudogenes.
Se estiman de ahí, que unas 120 retrocopias pueden ser genes funcionales.
Si no logran un promotor y no se expresan, serán pseudogenes procesados, ya que
no contienen intrones.
La retrotransposición suele producir copias en cromosomas diferentes de los que
esta el gen parental, mientras que las duplicaciones segmentales no suelen caer en
cromosomas diferentes (copias en tándem).
Además, la retrotransposición ha dado forma a los genes de mamíferos mediando
la pérdida de intrones, que parece ser más frecuente que la ganancia.
Las duplicaciones de cromosomas enteros que se dan en bacterias por ejemplo,
surgen de una recombinación desigual entre las dos moléculas de DNA hijas, de una
burbuja de replicación.
Efecto de los genes duplicados
Las duplicaciones que provocan enfermedades involucran a genes sensibles a
dosis y tienen fenotipos similares entre sobreexpresión y expresión reducida.
También tienen fenotipos no similares entre sobreexpresión y expresión reducida,
además también involucran genes que codifican proteínas con propensión a
agregarse.
El aumento de dosis génica puede ser deletéreo, aunque en ocasiones puede ser
beneficioso y conservado por la selección.
Hay una série de enfermedades clasificadas según sus fenotipos de sobreexpresión
o expresión reducida, etc.
Efecto de los genes duplicados
Destino de los genes duplicados
El destino más comun de un gen duplicado redundante es la no funcionalización
(gene silencing), dado que la mayoria de nuevas mutaciones que le ocurran seran
deletereas por naturaleza. (fig 1.a)
En el genoma nos quedará un pseudogen, porque no realiza ninguna función o
porqué ha perdido la expresión, dependiendo donde se den las mutaciones.
También puede ocurrir que ambas copias acumulen mutaciones deletereas hasta el
punto de partir la función ancestral, nos referimos a la subfuncionalización. (fig 1.b)
Aún menos probable es que el destino de la duplicación génica sea la adquisición
de nuevas mutaciones que deriven en una nueva función (neofuncionalización).
(fig 1.b)
En ese caso la copia ancestral retiene la función original y la nueva adquiere la
nueva función, que puede ser adaptativa.
Destino de los genes duplicados
Destino de los genes duplicados
Siempre se habia asumido que las copias génicas retrotranspuestas eran
mayoritariamente no funcionales (retropseudogenes) porque se creia que no tenian
potencial para expresarse, desde hace bastantes años hay estudios que
demuestran que hay retrogenes funcionales. (fig 1.b)
Si dos copias redundantes de un gen son retenidas en el genoma sin divergencia
funcional significativa, el organismo puede adquirir robustez genética frente a
mutaciones dañinas. (fig 1.c)
Si las copias en tándem de un gen evolucionan conjuntamente (familias
multigénicas), la función se parece a la ancestral y se da una homogenización que
es el resultado de la conversión génica. (fig 1.d)
Birth and Death evolution es un proceso de equilibrio entre las mutaciones
inactivadoras y la duplicación génica de genes funcionales. Se crean y se destruyen
nuevas funciones. (fig 1.e)
Evolución de los nuevos genes
Durante los últimos 100 años la comunidad científica ha sostenido que la duplicación
génica se cree que juega un papel principal en la evolución.
Haldane y Fisher pensaban que con una mutación recurrente, un miembro del par
de genes duplicados se volvia no funcional (pseudogen).
El modelo de Kimura se basa en que las mutaciones en los genes duplicados (en la
segunda copia) son neutras y modifican la primera función que es redundante en un
principio (waiting model).
El modelo canónico de Ohno de la duplicación génica, postula que los nuevos genes
aparecen en dos pasos, la duplicación completa del gene seguido de la acumulación
gradual de mutaciones en una o ambas copias dando lugar a una función alterada.
Mientras una de las dos copias se cree que esta bajo presión selectiva para
mantener la función ancestral, la otra copia se asume que es libre para acumular
mutaciones neutras y muta más rapido que la copia funcional del gen.
Evolución de los nuevos genes
Se ha discutido que la divergencia gradual entre copias solo puede dar lugar a
cambios mínimos en la función, mientras que las duplicaciones parciales en
conjunto con los mecanismos de fusión génica y shuffling pueden derivar en
adquisiciones inmediatas de nuevas funciones dándoles una gran ventaja selectiva.
Experimentos llevados a cabo en multiples especies, de organismos unicelulares a
mamíferos, indican que los genes divergen rápidamente después de la duplicación.
La divergencia de la expresión génica es un sustrato clave para la divergencia
funcional de los genes duplicados y las redes reguladoras de genes evolucionan a
una velocidad mayor después de la duplicación que las interacciones proteinaproteina.
Las diferencias fundamentales entre los dos mayores mecanismos de duplicación,
duplicación segmental y retrotransposición, tienen consecuencias significativas para
los destinos evolutivos de las copias génicas resultantes.
Evolución de los nuevos genes
Las duplicaciones segmentales producen copias “hijas” que heredan las
carateristicas genéticas, exones, intrones y elementos reguladores del gen
ancestral; mientras que las copias retrotranscritas no suelen tener intrones y tienen
menor probabilidad de tener fuertes elementos de regulación siguiendo su
emergencia.
Aun así las duplicaciones segmentales tienen más probabilidades de dar copias
hijas que se expresen que las retrotransposiciones.
Por lo tanto, las retrocopias que se expresen seran probablemente más propensas a
evolucionar nuevos patrones de expresión y como consecuencia más nuevas
funciones que las copias que provienen de duplicaciones segmentales.
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