Fernando Lozano
Unidad de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica
Hospital Universitario de Valme
Sevilla
Plan de la exposición






Importancia de las alteraciones renales.
Factores de riesgo de enfermedad renal en los pacientes VIH+.
Espectro etiológico y cambios temporales.
Glomerulopatías: características y diferencias.
Impacto del tratamiento antirretroviral sobre la enfermedad renal.
Nefrotoxicidad de los ARV:
• Tenofovir.
• Otros ARV.
 ERCT
• Incidencia, factores de riesgo.
• Ajuste de dosis de los ARV.
• Tratamiento renal sustitutivo.
Importancia de las alteraciones renales en VIH+
 Abarcan un grupo muy amplio de anomalías, tanto relacionadas como
no relacionadas con la infección por VIH.
 Constituyen causas frecuentes de FRA y ERC.
 Incrementan considerablemente la mortalidad, incluida la directamente
debida a enfermedad cardiovascular.
 Son cada vez más frecuentes (HTA, diabetes mellitus, envejecimiento…).
 Tienen importantes implicaciones en lo que a toxicidad y dosificación de
los fármacos se refiere.
 Su prevención y diagnóstico precoz son esenciales.
Fracaso renal agudo (FRA) en pacientes VIH+
Definición: Aumento de CrP >1,5 mg/dL o >1,3 veces valor basal ≤ 3 meses.
Hospitalizados
Ambulatorios
En VIH+ mayor incidencia:
- OR: 4,62 en la era pre-TARGA
- OR: 2,82 en la era post-TARGA
Prevalencia: 5-7%
- Deshidratación, sepsis, cirrosis, MAT
- Infecciones oportunistas y SIRI
- Nefrotoxicidad (1/3 de los casos):
● ARV
● Fármacos para II.OO.
● Antibióticos, estatinas, etc.
Factores “clásicos”:
- HTA, diabetes, ERC previa
- Insuficiencia hepatocelular
Wyatt CM, et al. AIDS 2006;20:561–565.
Franceschini N, et al. Kidney Int 2005;67(4):1526-31 .
Prevalencia de ERC en pacientes VIH+
Pacientes VIH+ con TAR
Población general
(Washington University C.)
(NHANES Cohort)
8%
2%




Otras cohortes:
IDCRP (EEUU):
3,4%
Euro-SIDA:
3,5%
Aquitania:
4,8%
CoRIS:
TI: 3,39 (2,51 – 4,57)
Overton P ,et al. HIV Med 2009; 10:343-350. Mocroft , et al. AIDS 2007; 21: 1119-1127. Ganesan A, et al.
HIV Med 2013; 14:65-76. Morlat P, et al. PLoS One 2013; 8:e66223.Masiá M, et al. AIDS 2013; 27:181-189.
Riesgo de FRA o ERC en pacientes VIH+ vs. no-VIH
(Meta-análisis)
Islam FM, et al. BMC Public Health 2012; 12:234.
Asociación de disfunción renal y enfermedad cardiovascular en pacientes con infección por el VIH
 Cohorte multirracial de 3 hospitales del Sur de Londres.
 7.828 pacientes seguidos durante el periodo 2004–2010.
 Prevalencia de ECV: 0,4% e incidencia: 1,2 casos x 1.000
pacientes-año de seguimiento
 FGe <75 mL/min  RRa de ECV: 4,30 (IC 95%: 1,33–14,5)
Campbell LJ, et al. HIV Clin Trials 2012; 13:343-349
Riesgo de mortalidad por FRA y ERC en pacientes VIH+
respecto a los individuos sin infección por el VIH
●
Por FRA:
- OR: 5,83 (P = 0,04)1
●
Por ERC:
- HR: 2,50 (P <0,0001)2
- HR: 2,07 (P = 0,005)3
1.
2.
3.
Wyatt CM, et al. AIDS 2006;20:561–565.
Gardner LI, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 32: 203-9.
Szczech LA, et al. CID 2004;39:1199-206.
Riesgo de mortalidad, EO y ENO en pacientes VIH+ con ERC
Cohorte EuroSIDA/EuroCoord
FGe <60 mL/min incrementa un 22% el riesgo de muerte, un 15% el de EO y un 13% el de ENO
Mocroft A, et al. AIDS 2014; 28:727-737.
Factores de riesgo de ERC en pacientes VIH+
Cohorte de Aquitania-CO3 (2004-2012)
N= 4350 pacientes (21.983 p-año de seguimiento). ERC: 4,8% (0,95 personas-año de seguimiento).
Factor
IRR
Dislipidemia
1,5
HTA
1,5
<200 linfocitos CD4+/μL
1,5
Diabetes mellitus
1,9
Sexo femenino
2,2
Edad >60 años (vs. <45 años)
2,5
Uso de TDF
2.0
Uso de TDF >12 meses
3,0
Uso de TDF + IP/r
3,5
FG <70 mL/min
7,1
FG <60 mL/min
15,8
Morlat P, et al. PLoS One 2013; 8:e66223.
Factores de riesgo de ERC en pacientes VIH+
Infectious Disease Clinical Research Program HIV/STI Working Group (EE UU)
N= 3.360 pacientes (23.091p-año de seguimiento). ERC: 3,4% (0,5 personas-año de seguimiento).
Cifra CD4+ al inicio del TAR:
HR: 2,1 con 350-499 vs >500
HR: 3,6 con 200-349 vs >500
HR: 4,3 con <200 vs >500
Ganesan A, et al. HIV Med 2013; 14:65-76.
Factores de riesgo para FRA o ERC en pacientes VIH+
Meta-análisis
Cifra de linfocitos CD4+ y sida
Riesgo relativo de ERC en función de la cifra
de linfocitos CD4+, según diversos estudios
Riesgo relativo de ERC en pacientes con sida
clínico vs. pacientes sin sida.
Islam FM, et al. BMC Public Health 2012; 12:234.
Factores de riesgo para FRA o ERC en pacientes VIH+
Meta-análisis australiano
Mayor edad
Riesgo relativo de ERC en diversos grupos de
edad, según diferentes estudios
Riesgo relativo de ERC por cada aumento de
10 años de edad
Islam FM, et al. BMC Public Health 2012; 12:234.
Factores de riesgo para proteinuria glomerular y
tubular en pacientes VIH+ con FGe ≥60 mL/min
1.210 VIH+ consecutivos con FGe ≥60 mL/min en Montpellier
18,2% con proteinuria
Proteinuria glomerular:
(49,3%)
Proteinuria tubular:
(50,7%)
Edad (OR: 1,34/; IC95%: 1,08–1,66)
Diabetes (OR: 3,37; IC95%: 1,53–7,44)
HTA (OR: 2,52; IC95%: 1,36–4,46)
Edad (OR: 1,43; IC95%: 1,14–1,79)
VHC (OR: 1,62; IC95%: 1,00–1,62)
CD4<200/μL (OR: 2,48; IC95%:1,31–4,70)
Sida (OR: 1,83; IC95%: 1,18–2,82)
TDF (OR: 3,52; IC95%: 1,86–6,65)
Islam FM, et al. BMC Public Health 2012; 12:234.
VHB como factor de riesgo de ERC en pacientes VIH+:
The INSIGHT/SMART and ESPRIT Study Groups
OR: 2,26
(IC 95%: 1,15 – 4,44)
Mocroft A, et al. PLoS One 2012; 7:e40245.
La infección por VHC es factor de riesgo de ERC en VIH+
(Cohorte NA-ACCORD)
Lucas GM, et al. J Infect Dis 2013; 208:1240-1249.
La infección y la viremia por VHC son factores de riesgo
de ERC en los pacientes coinfectados por el VIH
INSIGTH/SMART & ESPRIT1
EuroSIDA/EuroCoord2
OR: 1,72 (IC 95%: 1,07 – 2,76)
1. Mocroft A, et al. PLoS One 2012; 7:e40245.
2. Peters L, et al. AIDS 2012; 26:1917-1926.
Factores de riesgo para ERC en pacientes VIH+
Resumen
 Factores demográficos:
Edad más avanzada
● Raza negra
● Peso corporal bajo
 Factores relacionados con la infección por VIH:
● Replicación viral elevada
● Cifra de linfocitos CD4+ <200/μL o diagnóstico de sida por eventos C
 Comorbilidades:
● HTA y diabetes,
● Hepatitis crónicas B o C.
 Uso de fármacos potencialmente nefrotóxicos:
• ARV: IDV, TDF, TDF+IP/r (LPV/r, ATV/r, etc.)
• Otros: AINE, aminoglucósidos, TMP-SMX, anfotericina, foscarnet, aciclovir
●
Izzedine H, et al. J Infect Dis 2006; Mocroft A, et al. AIDS 2007; Wyatt C, et al. AIDS 2007; Nelson MR, et al. AIDS 2007;
Goicoechea M , et al. J Infect Dis 2008; Ryom L, et al. J Infect Dis 2013; Morlat P, et al. PLoS One 2013.
Envejecimiento de la población VIH+
Realizada con datos de Swiss HIV Cohort Study.
www.shcs.ch/html
Prevalencia de comorbilidades no-sida en función
de la edad en pacientes VIH+ con TAR
25%
22,2
Cerebrovascular
20%
Diabetes
15%
Hypertension
10%
Myocardial
infarction
7,5
5,7
5%
0,7
1,2 1,7
6,1
5,2
4,2
1,6
0,4
1,9
0,5
3,0
2,2
0,6
5,9
3,2 3,4
1,5
5,7
Lipodystrophy
eGFR <60
0%
Datos de la Cohorte ICONA
Etiología de las alteraciones renales en pacientes VIH+
VIH
Inmuno
deficiencia
VHB
VHC
TBI
Activación
inmune
NEFROPATÍA
TBI: Translocación bacteriana intestinal
CMV,
etc.
HTA
diabetes
etc.
Fármacos
Modificada de Hsu C, et al. AIDS Res Ther 2013; 10:29.
Espectro de la afectación renal en los pacientes VIH+
(1)
• Glomerular:
 HIVAN (HIV associated nephropaty).
 HIVICK (HIV immune complex kidney disease).
– Glomerulonefritis membranoproliferativa (VHC, crioglobulinemia).
– Nefropatía IgA (VIH)
– Glomerulonefritis segmentaria y focal no-colapsante (VIH)
– Glomerulonefritis membranosa (VHB, VHC, VIH, sífilis)
– Glomerulonefritis “lupus-like”
– Glomerulonefritis agudas post-infecciosas
 Nefropatía de cambios mínimos
 Glomerulopatía diabética
 Nefropatía amiloidótica
 Glomerulonefritis fibrilar
Glomerulopatías en VIH+: Evolución temporal
Disminuyen otras
Aumenta GFSNC
o clásica (HIVICK)
Disminuye HIVAN
Lescure FX, et al. Nephrol Dial Transplant 2012; 27:2349-2355.
Glomerulopatías en VIH+: Características




Proteinuria, muy a menudo de rango nefrótico (>3 g/L).
Hematuria.
Reducción del filtrado glomerular.
Importantes diferencias de evolución y tratamiento entre ellas:
HIVAN:
•Casi exclusiva en negros
•CV siempre detectable (> alta)
•Cifra baja CD4+ (<200/μL) o sida
•Muy rápida evolución
•Mayor incidencia ERCT (30%)
•Respuesta favorable al TAR
•Ttº: TAR, IECA y ARA
HIVICK:
•Todas las razas (más la negra)
•Sin relación directa con CV
•Sin relación directa con CD4+
•Evolución menos agresiva
•Menor incidencia ERCT (8%)
•No hay relación entre el TAR
y la incidencia de ERCT
1. Fine DM. AIDS Pat Care & STDs 2007; 21:813-24. 2. Estrella M, et al. Clin Infect Dis 2006; 43:377-380. 3. Atta MG,
et al. Nephrol Dial Transplant 2006; 21:2809-2813. 4. Bigé N, et al. Nephrol Dial Transplant 2012; 27:1114-1121.
5. Foy MC, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2013; 8:1524-1532.
HIVAN: Pronóstico y respuesta terapéutica
Mortalidad comparada (1)
HIVAN: Mortalidad total (2)
HIVAN: Mortalidad según CV (2)
HIVAN: Mortalidad según uso de ARA (2)
CV CV +
ARA
No ARA
1. Booth JW, et al. CROI 2014; #793. 2. Bigé N, et al. Nephrol Dial Transplant 2012; 27:114-1121.
Glomerulopatías en pacientes VIH+: diagnóstico
 Las manifestaciones clínicas y de laboratorio son inespecíficas.
 El conocimiento de la etiología tiene importantes implicaciones
pronósticas, terapéuticas y de prevención de la ERCT.
 El diagnóstico de certeza solo es posible mediante biopsia renal.
 Remitir al nefrólogo lo antes posible cuando haya una sospecha
clínica fundada (proteinuria importante y caída del FG).
1. Fine DM. AIDS Pat Care & STDs 2007; 21:813-24. 2. Estrella M, et al. Clin Infect Dis 2006; 43:377-380. 3. Atta MG,
et al. Nephrol Dial Transplant 2006; 21:2809-2813. 4. Bigé N, et al. Nephrol Dial Transplant 2012; 27:1114-1121.
5. Foy MC, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2013; 8:1524-1532.
Espectro de afectación renal en pacientes VIH+
(2)
• Vascular:
 Microangiopatía trombótica
– Síndrome hemolítico urémico
– Púrpura trombótica trombocitopénica
 Vasculitis
– Vasculitis asociada a Ac antineutrófilos citoplasmáticos
– Enfermedad anti-membrana basal glomerular (Goodspature)
– Otras
 Hipertensión arterial maligna
 Nefroesclerosis
Espectro de afectación renal en pacientes VIH+
(3)
• Túbulo-intersticial:
 Nefritis intersticial:
– Antirretrovirales (IDV, ATV, ABC)
– Otros fármacos (cidofovir, aciclovir, foscarnet, interferón, TMP-SMX,
betalactámicos, rifampicina, quinolonas, AINE, etc.)
– Infecciones oportunistas (CMV, TB, criptococo, VEB, etc.)
– Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (SIRI)
– DILS (Diffuse Infiltrative Lymphocytosis Syndrome) y mieloma
– Enfermedades autoinmunes
 Necrosis tubular aguda:
– Fármacos: aminoglucósidos, vancomicina, anfotericina B, etc.
– Contrastes yodados
– Otras causas: mioglobinuria, hemólisis, colestasis, etc.
Espectro de afectación renal en pacientes VIH+
(3 Cont.)
• Túbulo-intersticial:
 DTP / Síndrome de Fanconi:
– Tenofovir
– Otros fármacos: cidofovir, aciclovir, foscarnet, sulfadiacina, TMP
 Diabetes insípida nefrogénica:
– Tenofovir
– Otros fármacos: foscarnet
 Depósito de cristales: IDV, ATV, DRV, aciclovir, sulfadiacina, etc.
Nefropatías tubulointersticiales en pacientes VIH+
En 59 (26,6%) de 222 biopsias renales efectuadas entre 1995 y 2011
 Nefritis intersticial: 51%
 Tubulopatías: 49%
En su conjunto:
Zaidan M, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2013: 8:930-938
Nefropatías tubulointersticiales en pacientes VIH+
Tubulopatías (49%)
 DT Proximal: 87,5%
 S. Fanconi: 37,5%
 D. Insípida: 12,5%
Zaidan M, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2013: 8:930-938
Cambios en el espectro de afectación renal en VIH+
(Frankfurt HIV Cohort)
69 pacientes, mayoritariamente de raza caucásica, con biopsia renal
1989 - 2001
Más frecuentes las causas
relacionadas con el VIH:
- HIVICK
- HIVAN
- Etc.
2002- 2012
Más frecuentes otras causas:
- Toxicidad por TDF
- HTA
- Diabetes
- Amiloidosis
Jung OLJ, et al. Dtsch Med Wochenschr 2013: 138:1887-1991
Impacto del TAR sobre el FRA
Roe J, et al. CID 2008; 47:242-249.
Riesgo de FRA o ERC en pacientes con TAR vs. sin TAR
Meta-análisis
Islam FM, et al. BMC Public Health 2012; 12:234.
Impacto del TAR sobre la ERC
Beneficios
↓ Incidencia de HIVAN
↓ Incidencia otras nefropatías
↓ Mortalidad por FRA y ERC
No beneficios
↑ Incidencia de ERC:
 ↑ Edad y supervivencia
 ↑ HTA
 ↑ Diabetes mellitus
 ↑ Nefrotoxicidad
Toxicidad renal de los antirretrovirales
Alteración renal
Patogenia
principal
Frecuencia
Indinavir
Nefrolitiasis
N. Intersticial
Depósito cristales
Muy frecuente
Tenofovir
Tubulopatía P
Disminución FG
D. Tubular proximal
Relativamente
frecuente
Atazanavir
Nefrolitiasis
Disminución FG
Depósito cristales
Poco frecuente
Darunavir
Cristaluria
Depósito cristales
Infrecuente
Otros ARV
Diversa
Diversa
Muy rara
Fármaco ARV
Toxicidad renal por TDF: Espectro clínico
• Glomerular:



Reducción del FG
FRA
ERC
• Tubular:






Disfunción subclínica
Proteinuria tubular
Hipofosfatemia
Síndrome de Fanconi
Diabetes insípida nefrogénica
Osteomalacia hipofosfatémica
Disfunción tubular proximal por TDF: Patogenia
hOAT: human organic anion transporter.
MRP: multi-drug resistance protein
Izzedine H, et al. Nat Rev Nephrol 2009; 5:563-573.
Prevalencia de disfunción tubular proximal por tenofovir
(9-71 %)
(10-52 %)
(4-50 %)
(4-31 %)
(6-15 %)
(0.3-2 %)
Del Palacio M et al. AIDS Rev 2012;14:179-87 (cortesía del Dr. J.L. Casado, Hospital Ramón y Cajal, Madrid).
Prevalencia de disfunción tubular proximal por TDF
Alteración de >2 parámetros
de función tubular:
 Glucosuria normoglucémica
 Reabsorción de fosfato
 Aminoaciduria elevada
Labarga P, et al. AIDS 2009; 23:689-696
Estudio ASSERT: Cambios en los biomarcadores
renales en la semana 96: Análisis multivariante
P<.0001
55
+55%
ABC/3TC
TDF/FTC
35
15
+10%
P<.0001
-5
P= 0.3025
-2%
-3%
-13%
-25
P= 0.3323
-13%
-6%
-45
-46%
-65
RBP/
Creatinine ratio
(n=103, 120)
Tubular
dysfunction
B2M/
Creatinine ratio
(n= 87, 105)
Tubular
dysfunction
Albumin/
Creatinine ratio
(n= 103, 120)
General kidney
damage
NAG/
Creatinine ratio
(n= 103, 120)
Tubular
damage
Moyle GJ et al. 12th IWADR 2010; Antivir Ther 2013; 18:905-913.
Hipofosfatemia en pacientes con TDF
E. Prospectivo con 252 pacientes:
 TAR con TDF:
31%
No asociación significativa con:
 TAR sin TDF:
22%
uso de TAR, uso de TDF, CrP, ni
 No TAR-no naive: 14%
urea P.
 No TAR- naive:
10%
J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 38:301-304.
Hipofosfatemia en pacientes con TDF
Grado 2 (2,4 – 2,0 mg/dL)
 TAR con TDF:
12,7%
 TAR sin TDF:
6,7%
Grado 3 (1,9 – 1,0 mg/dL)
 TAR con TDF:
2,4%
 TAR sin TDF
0%
TI: 16,7 vs. 8,0 x 100 p-año
(P=0,11)
Grado 4 (<1,0 mg/dL)
TAR con TDF:
0%
 TAR sin TDF
0%
Buchacz K, et al. HIV Med 2006; 7:451-456.
Hipofosfatemia en pacientes con TDF
TmPO4/GFR ↓ y PO4 ↓
23%
TmPO4/GFR ↓ y PO4 =
TmPO4/GFR = y PO4 =
Essig M, et al. JAIDS 2007; 46:256-258.
Hipofosfatemia en pacientes con TAR sin TDF
• N = 126 pacientes VIH+ sin TDF:
• Hipofosfatemia de cualquier grado: 26%
• Hipofosfatemia de grados II-IV: 11%
• En pacientes con TAR: 35%
• En pacientes naive: 10%
P = 0,001
• Relación con edad, pero no con duración del TAR, TDF ni FG.
Hipofosfatemia en pacientes tratados con TDF
Alta especificidad pero sensibilidad muy escasa
en el diagnóstico de la disfunción tubular proximal
por TDF.
Toxicidad renal por TDF
● Ensayos clínicos:
 Reducción leve del FG
● Estudios de cohortes:




Reducción moderada del FG (5-10%)
Frecuente DTP subclínica (marcadores finos de laboratorio)
Escasa frecuencia de DTP clínica (hipofosfatemia, etc.)
Asociación con ERC
● Series de casos clínicos (raros):
 S. Fanconi con/sin osteomalacia o diabetes insípida nefrogénica
 Fracaso renal agudo grave
 ERCT
Impacto de TDF sobre FG en ensayos clínicos aleatorizados:
Estudios GS-903 y GS-904
Gallant JE, et al. AIDS 2008; 22:2155-2163
Impacto de TDF sobre FG en ensayos clínicos aleatorizados:
Estudio ASSERT
Change in eGFR from
baseline, mL/min/1.73 m2
8
ABC/3TC FDC
TDF/FTC FDC
6
P=0.060
4
2
+1.48
0
- 1.15
-2
-4
-6
-8
0 4
12
24
36
48
60
72
84
96
Moyle GJ et al. 12th IWADR 2010.
Moyle GJ, et al. Antivir Ther 2013; 18:905-913.
Impacto de TDF sobre FG en estudios de cohortes:
Programa de acceso expandido de TDF
2,2 %
Nelson M, et al. AIDS 2007; 21:1273-1281
Disminución del FG por TDF (Meta-análisis)
Cooper RD, et al. Clin Infect Dis 2010; 51:496-505.
Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases Society of America 2011.
Nefrotoxicidad por TDF: Casos clínicos
Alrededor de dos centenas de casos publicados de FRA
y síndrome de Fanconi (un tercio de ellos acompañados
de diabetes insípida ou osteomalacia hipofosfatémica),
que confirman que TDF puede provocar nefrotoxicidad
clínicamente importante en al menos una pequeña
proporción de pacientes tratados con el.
Gupta SK. AIDS Patient Care & STD 2008; 22:99-103
Lozano F, et al. AIDS 2008; 22 (Num Esp 1):S22-S32
S. Fanconi con osteomalacia hipofosfatémica por TDF:
Frecuencia
● 12 casos publicados hasta 2009 (2 de ellos en España)
● Cohorte de 5.687 pacientes en Londres (2 centros)
 22 (1,6%) de los que tomaban TDF presentaron nefrotoxicidad
 17 casos de S. Fanconi (0,58%)
 7 casos de osteomalacia hipofosfatémica (0,51%)
Woodward CL, et al. HIV Med 2009;10:482-487.
Uso de TDF y riesgo de nefrotoxicidad
TDF incrementa :
• 11% riesgo de ↓ FG
• 33% riesgo de ERC
• 34% riesgo proteinuria
Scherzer R, et al. AIDS 2012; 26:867-875.
Uso de TDF y riesgo de disfunción tubular proximal
(Cohorte de Aquitania-CO3)
Dauchy FA, et al. Kidney Int 2011; 80:302-309.
Nefrotoxicidad por ARV y riesgo de ERC
Cohorte EuroSIDA
Drug
IRR
95% C.I.
Tenofovir
1.16
1.06-1.25
Indinavir
1.12
1.06-1.18
Atazanavir
1.21
1.09-1.34
Lopinavir/r
1.08
1.01-1.16
Riesgo anual tras ajustar por
los factores clásicos de ERC
Mocroft A, et al. AIDS 2010; 24:1667–78
Factores de riesgo para la nefrotoxicidad por TDF
Estudio de casos y controles: 2 cohortes (EEUU y Reino Unido)
Factor
OR
IC 95%
Uso previo de IP
2,51
1,21 - 5,21
Uso de AINE
3,27
1,22 - 8,87
Uso concomitante de IP
3,88
1,74 - 8,64
HTA
5,03
2,34 - 10,8
Otros procesos médicos
5,78
2,61 - 12,77
Fármacos nefrotóxicos
25,47
8,81 - 73,67
Castellano C, et al. 17th IAS Conference, 2008. WEAB0104
Factores de riesgo para el desarrollo de ERC
en los pacientes VIH+ tratados con TDF
Campbell LJ, et al. HIV Med 2009: 10:329-336.
Toxicidad renal por TDF: Uso conjunto de IP/r
No-TDF
ITINN
IP/r
Goicoechea M. J Infect Dis 2008; 197:102-108.
Tenofovir y filtrado glomerular:
Estudio ACTG5202:
Week 48
Change in Calculated
Creatinine Clearance, (mL/min)
10
Week 96
Wk 48, p=0.17
Wk 96, p=0.33
8
Wk 48, p=0.001
Wk 96, p<0.001
6
4
2
ATV/r
0
-2
ATV/r
-4
N=
EFV
EFV
ABC/3TC
377
330
338
TDF/FTC
287
394
352
360
327
Toxicidad renal por TDF: Uso conjunto de IP/r
Swiss HIV Cohort Study
●
●
●
Cross-sectional analysis of Swiss HIV Cohort Study (N = 1202)
PRT = pathological status of ≥ 3 of the following 4 measures: fractional excretion (FE) of
phosphate or uric acid, protein/creatinine ratio in urine, euglycemic glucosuria
Incidence of PRT highest in patients receiving TDF plus a PI (vs no TDF, no PI): OR: 7.1 (95%
CI: 2.5-19.8; P < .001)
TDF+ PI+ (n = 426)
TDF+ PI- (n = 320)
12%
2%
5%
11%
17%
PRT
FE (phos) > 20%
50%
FE (phos) > 10%
and hypophosphatemic
Normal function
cGFR median (IQR)
TDF- PI- (n = 221)
9%
18%
20%
58%
20%
97 (80-118)
78%
103 (88-124)
107 (88-127)
Fux C, et al. CROI 2009. Abstract 743. Graphics reproduced with permission.
Nefrotoxicidad y concentraciones plasmáticas de TDF
182 (105–220) ng/mL
106 (75–148) ng/mL
Rodríguez-Novoa S, et al. AIDS 2010; 24:1064-1066.
Bajo peso corporal en mujeres, altas concentraciones
plasmáticas de TDF y nefrotoxicidad.
Mujeres
Varones
160 ± 93
71± 52
Con nefrotoxicidad: 145 ± 103 ng/mL, sin nefrotoxicidad: 101 ± 67 ng/mL (P = 0,016)
Gervasoni C, et al. PLoS One 2013:e80242.
Reversibilidad incompleta de la reducción del FG debida
a TDF tras el cese de la administración del mismo
 26 HIV+ men changed from TDF because of eGFR <60
 Median pre-TDF eGFR 72 mL/min/1.73m2, post TDF eGFR 49 mL/min/1.73m2
 38% recovered to baseline, median time to pre-TDF eGFR = 15 months
eGFR recovery after TDF change
Time to pre-TDF eGFR
•100
•1.00
•Proportion of patients
•eGFR (MDRD)
•80
•60
•40
•20
Fitted values
•0
•10
•20
•30
•Time after TDF change (months)
•40
•0.75
•0.50
•0.25
•0.00
•0
•10
•20
•30
•Time after TDF change (months)
•40
Wever K, et al. 5th IAS; Cape Town, South Africa; July 19-22, 2009; Abst. TUPEB177.
Weber K, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2010.
Reversibilidad incompleta de la reducción del FG debida
a TDF tras el cese de la administración del mismo
N = 183 pacientes con TDF . Tras un seguimiento medio de 22 (13–49,5) meses:
 Normalización: 59%
 Mejoría parcial: 10%
 Sin mejoría:
31%
Bonjoch AK, et al. Antivir Res 2012; 96:65-69.
Reversibilidad incompleta de la reducción del FG debida
a TDF tras el cese de la administración del mismo
 742 pacientes VIH+ tratados con TDF
 9% (n=67) desarrolló ERC y 42,6% (n= 312) experimentó un rápido descenso del FG
 38,6% no recuperó los valores del el FG (16% FG<60 mL/min)
Factores asociados con recuperación incompleta del FG
Jose S, et al. J Infect Dis 2014; 210:263-273.
Recomendaciones acerca del uso de TDF en pacientes
con disfunción renal o factores de riesgo

En general no se recomienda su uso en pacientes con ClCr <50 ml/min,
excepto cuando no existan otras alternativas.

En todo caso, en aquellos pacientes en los que el deterioro de la función
renal esté directamente relacionado con el uso de TDF o se trate de un
trastorno agudo, no se recomienda usar este fármaco.

Además se recomienda la vigilancia estrecha del FG y de los marcadores
de disfunción tubular al inicio del TAR y durante el seguimiento,
especialmente en los pacientes con mayor riesgo de desarrollar
nefrotoxicidad
Panel de expertos de GESIDA/SEN/SEQC. Documento de consenso sobre evaluación y manejo de la
afectación renal en los pacientes con infección por VIH (2014).
Prevención de la nefrotoxicidad de TDF
Tenofovir Alafenamida (TAF)
Zolopa A, et al. CROI 2013. Abstract 99LB.
TAF vs. TDF en pacientes naive: cambios en CrP
Zolopa A, et al. CROI 2013. Abstract 99LB.
TAF vs. TDF: cambios en los marcadores urinarios
de disfunción tubular (desde los valores basales)
Sax PE, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2014; 67:52-58.
Toxicidad renal por atazanavir: nefrolitiasis
Hamada Y, et al. Clin Infect Dis 2012; 55:1262–1269.
Asociación entre DTP y uso acumulado de ATV/r
Cohorte de Aquitania-CO3
Dauchy FA, et al. Kidney Int 2011; 80:302-309.
Asociación entre ERC y uso acumulado de ATV/r
Cohorte EuroSIDA
Fármacos
↑ Riesgo ERC/año
ATV/r sin TDF
22%
ATV/r con TDF
41%
Mocroft A, et al. AIDS 2010; 24:1667–78
Nefrotoxicidad por ATV/r: nefritis intersticial aguda
 3 pacientes con nefritis intersticial aguda diagnosticadas por biopsia renal.
 La suspensión de ATV/r y TDF se siguió de la recuperación de la función renal.
Schmid S, et al. Virchow Archives 2007; 450:665-670.
Toxicidad renal por darunavir: cristaluria
Fármaco
Cristaluria
(%)
LPV/r
0
ATV300/r
64
ATV400
0
DRV800/r
27
DRV1200/r
9
De Lastours V. et al. JAC 2013; 68:1850-1856
Nefrolitiasis por atazanavir vs. darunavir
DRV: 1/540 (0,86 p-año).
ATV/r: 1/517 (20,2 p-año).
aHR: 21,47 (2,87-160,2).
(P = 0,003).
Nishijima T. et al. PLoS One 2013; 8:e77268.
Relación entre transportadores tubulares y ARV
Transportadores
Inhibidores
Sustratos
OAT1
RTV
DTG, 3TC, TDF, ddI
OAT2
DTG, RPV
3TC
OAT3
RTV
TDF
Pgp-1
COBI
RTV, SQV
MRP1
EFV
MRP2
EFV, RTV
LPV, TDF?
MPR4
RTV
TDF, ZDV
MPR7
MATE1
TDF, NVP
RTV, COBI
OAT: organic anion transporter.
OCT: organic cation transporter.
Pgp: P glycoprotein.
MRP: multidrug resistance protein.
MATE: multidrug and toxine extrusion
3TC
Yombi JC, et al. AIDS 2014; 28:621-632.
Inhibición de la secreción tubular de creatinina
Rilpivirina
DTG vs. EFV o RAL
Cambios en los niveles de CrP a las 48 semanas
Estudio SINGLE
Sax PE, et al. Lancet 2012; 379:24392448
Estudio SPRING-2
Sax PE, et al. Lancet 2012;
379:2439-2448
EVG/COBI/TDF/FTC vs. EFV/TDF/FTC y ATV/r+TDF/FTC:
Cambios en los niveles de CrP a las 48 semanas
Estudio GS-0102
Sax PE, et al. Lancet 2012; 379:24392448
Estudio GS-0103
DeJesus E, et al. Lancet 2012; 379:24292438
Nefrotoxicidad por TDF y otros antirretrovirales
Existe y es relativamente frecuente. No obstante:
• Se conocen perfectamente sus factores de riesgo
• Se ha estandarizado el cribado sistemático de alteraciones
renales, tanto en pacientes naive como en pre-tratados:
 Se puede prevenir la aparición de nefrotoxicidad en los pacientes
con mayor riesgo de presentarla
 Se puede detectar precozmente su aparición y actuar a tiempo
Estudio y monitorización renal en pacientes VIH+
● Prevención:
 Diagnóstico precoz de ERC oculta y de nefrotoxicidad
● Manejo y tratamiento:
 Corrección de los factores favorecedores modificables
 Medidas para evitar la progresión de la ERC
Ajuste de dosis en función del CrCl
● Es esencial pues su ausencia puede dar lugar a toxicidad
≈ 8%
CID 2006; 43:933-8
Ajuste de dosis de ARV en pacientes VIH+ con ERC
Panel de expertos de GESIDA/SEN/SEQC. Documento de consenso sobre evaluación y manejo de la
afectación renal en los pacientes con infección por VIH (2014).
Ajuste de dosis de ARV en pacientes VIH+ con ERC
Panel de expertos de GESIDA/SEN/SEQC. Documento de consenso sobre evaluación y manejo de la
afectación renal en los pacientes con infección por VIH (2014).
Ajuste de dosis de ARV en pacientes VIH+ con ERC
Panel de expertos de GESIDA/SEN/SEQC. Documento de consenso sobre evaluación y manejo de la
afectación renal en los pacientes con infección por VIH (2014).
Factores de riesgo para ERC avanzada y ERC terminal
Cohorte D:A:D
 N: 35.192 pacientes
(200.119 personas-año
de seguimiento
 Prevalencia: 0,4%
 Tasa de incidencia: 0,67
por 1.000 personas-año
(IC 95%: 0,56-0,79)
 No relación con uso de
TDF ni de otros ARV (ni
actual ni acumulado)
Ryom L, et al. AIDS 2014; 28:187-199.
Factores de riesgo para ERC avanzada y ERC terminal
Cohorte D:A:D
La administración de TDF fue suspendida muy
frecuentemente, cada vez más a medida que
disminuía el FG
Ryom L, et al. AIDS 2014;; 28:187-199.
Factores de riesgo para ERCT en pacientes VIH+
Cohorte EuroSIDA/EuroCoord
Ryom L, et al. HIV Med 2013; 14:503-508.
Factores de riesgo para ERCT en pacientes VIH+
Cohorte EuroSIDA/EuroCoord
Ryom L, et al. HIV Med 2013; 14:503-508.
ERCT y tratamiento renal sustitutivo en VIH+
Cohorte EuroSIDA (2008)
• Prevalencia ERCT: 0,5% (N= 122 ERCT).
• Edad: 47 años, 73% varones.
• Características relacionadas con la infección por VIH:
– Cifra media de linfocitos CD4+: 341 células/μL (33% sida previo).
– 91% en TAR; 88% con CV indetectable.
– Coinfección por VHC: 20,5%
• Causas de la ERCT:
– HIVAN: 46%
– Otras glomerulopatías: 28%
– Otras nefropatías: 26%
Trullàs JC et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2010; 55:582-589.
ERCT y tratamiento renal sustitutivo en VIH+
Cohorte EuroSIDA (2008)
 Diálisis: 78,6% (96/122).
– Hemodiálisis: 93%
– Diálisis peritoneal: 7%.
 Trasplante renal: 21,4% (26/122).
 Excluidos del transplante: 66% (58/88).
– 1/3 por replicación viral no controlada
– 2/3 por causas no relacionadas con el VIH
 Lista de espera para trasplante: 34%.
 Tiempo medio de espera: 1,1 (0,2 – 2,1) años.
Trullàs JC et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2010; 55:582-589.
Evolución de los pacientes VIH+ sometidos a diálisis
Spanish HIV Infection in Dialysis Study Group (GESIDA/SEN)
Menor supervivencia en pacientes VIH+ que en VIH- y con diálisis peritoneal vs. HD
Trullàs JC et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2011; 52:276-283.
Evolución de los pacientes VIH+ sometidos a diálisis
Spanish HIV Infection in Dialysis Study Group (GESIDA/SEN)
Los pacientes VIH+ tienen mayor probabilidad de morir y menor de recibir un trasplante
Trullàs JC et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2011; 52:276-283.
Criterios para el trasplante renal relacionados con
la propia infección por VIH

TAR estable:
– Los IP/r y TDF no son fármacos preferentes para usar en pacientes con
ERCT candidatos a trasplante renal y deben ser reemplazados antes
del trasplante.

Cifra de linfocitos CD4+ >200 células/mm³

CV plasmática indetectable
Supervivencia de los pacientes y de los injertos de TR
en función de la etapa Pre o Post-TARGA
Panel de expertos de GESIDA/SEN/SEQC. Documento de consenso sobre evaluación y manejo de la
afectación renal en los pacientes con infección por VIH (2014).
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