FISIOPATOLOGÍA DEL
MIOCARDIOISQUÉMICO
Juan Antonio Sieira Rodriguez-Moret
Tutor: Dra. Rosa Campo Pérez
Introducción
• Mecanismos fisiológicos de adaptación al insulto
isquémico
– Precondicionamiento
– Aturdimiento
– Hibernación
– Desarrollo de colaterales
• Daño por reperfusión
Producto Frecuencia - Presión
Efectos de la Isquemia en el Miocardio
Angina
Cambios ST
Disfunción Sistólica
Disfunción diastólica
Alt. Metabólicas
Hetergenicidad de flujo
Reposo
Tiempo de Ejc
Beller, Am J Cardiol 1988; 61
Efectos de la Isquemia en el Miocardio
20 min
60 min
3 horas
>3-6 h
Aturdimiento
Necrosis
Precondicionamiento
subendocárdica
Necrosis
intramiocárdica
Necrosis transmural
Viabilidad
Kloner, Circulation 2001;104:2981
PRECONDICIONAMIENTO
Precondicionamiento
• Habilidad de periodos breves de isquemia miocárdica
de inducir mayor resistencia al insulto isquémico
– Inicialmente referido a tamaño del infarto
– Reducción del 75%
– Ampliado a arritmias y aturdimiento
•
Precondicionamiento clasico
– Inmediatamente tras isquemia
– Duración 2-3 horas
•
Precondicionamiento tardío
– 24 horas tras isquemia
– Duración hasta 72 horas
Murry et al. Circulation 1986; 74:1124
Shiki et al. Am J Physiol 1987; 253:H1470
Mecanismos
Adenosina
Proteina
Kinasa
C
Receptores
opiodes
KATP
KATP
ROS
Reducción del
Ca intracelular
Reducción del trabajo cardiaco
Mejor conservación de fosfatos de alta energía
Menor alteración iónica: H y Ca
Kloner and Jennings. Circulation 2001;104:2981
Mecanismos
• No relacionado con reclutamiento de colaterales
– Estudios animales y post CCA
• No se limita a miocitos sujetos a isquemia
• Precondicionamiento tardío
– Mismos mecanismos
– iNOS
– COX-2
Kloner and Jennings. Circulation 2001;104:2981
Takano, Circulation 1998; 98:441
Bolli, Cardiovasc Res 2002; 55:506
Implicaciones Terapéuticas
• Fármacos candidatos:
• Medidas no farmacológicas:
– Adenosina
– Clampaje en CCA
– Agonistas PKC
– Isquemia remota
– Agonistas KATP
– Donantes de NO
Medidas Terapéuticas
• Adenosina
– Reducción del tamaño de infarto
• Agonistas KATP: Nicorandil
– CESAR II:
– menos episodios de isquemia y TSV y TV
– IONA:
– Menos hospitalización por dolor torácico y SCA
Mahaffey, J Am Coll Cardiol 1999;34:1711
Patel European Heart Journal 1999;20: 51
The IONA Study Group, Lancet 2002; 359: 1269
Medidas Terapéuticas
• CCA:
– Mejoría de IC
– Menor liberación de TnT
• Isquemia remota
– Mejora la función endotelial en humanos
– Reduce el tamaño de infarto en animales
Illes Ann Thorac Surg 1998;65:748
Kharbanda Circulation 2002;106;2881
ATURDIMIENTO MIOCÁRDICO
Aturdimiento Miocárdico
• Disfunción prolongada
reperfusión.
postisquémica
de
miocardio
salvado
por
• Implica
– Periodo de isquemia
– Restauración del flujo coronario
• Tiempo de recuperación:
– Intensidad de isquemia
– Tiempo de isquemia
– Restauración adecuada de flujo
• Contractilidad mejora con inotrópicos
– No enlentece la recuperación
Camici Circulation 2008;117;103
Kloner, Circulation 2001;104;2981
Mecanismos
• Radicales libres
– 50-70% del aturdimiento
• OH: clave
– Formación mediada por catalasas dependientes de FE
• Conjugación con proteínas, fosfolipidos...
• Mejoría con antioxidantes
• Alteración de la disponibilidad de CA, proteolisis de TnI
– Mejoría con ACA
Ferrari, Am Heart J 1999;138:S61
Kloner, Circulation 2001;104;2981
Tani, Circ Res 1989;44:1045
Bolli, Physiol Rev 1999; 79:609
HIBERNACIÓN MIOCÁRDICA
Hibernación Miocárdica
• Disfunción miocárdica crónica asociada a reducción del flujo coronario
• Implica:
– Reversibilidad
– Reducción flujo
– Cambios metabólicos
• Miocardio inteligente vs miocardio egoista
• 85% del miocardio asinérgico mejora tras revascularización.
Camici Heart 2004;90;141
Brunken , Circulation 1986;73:951
Mecanismos
•
Disminución de flujo sanguíneo en reposo
– Controvertido durante años, actualmente aceptado
– Causa o Consecuencia ¿?
•
Reducción de actividad metabólica:
– Activación de mecanismos antiapoptoticos
• Disminución de glucogeno sintasa kinasa r3B
• Incremento de HSP-70
– Disminución de la sensibilidad de las miofibrillas al Ca
– Alteración innervación adrenergica
Vanoverschelde, Progress in Cardiovascular Diseases, 2001; 43:387
Shan, Circulation 2000; 102:2599
Fisiopatología
•
•
•
Desdiferenciación embriónica:
– Disminución de proteínas y mRNA
– Desorganización del citoesqueleto o mecanismos
contráctiles
– Disrupción de uniones GAP
– Condensaciones nucleolares
Teorías:
– Adaptación
– Apoptosis
Implica necesidad de remodelado para recuperación
de la función
•
•
Relación entre aturdimiento e hibernación:
Pueden coexistir:
– Zonas hipoperfundidas --> Hibernadas
– Zonas normoperfundidas -->Aturdidas
•
Puede que el miocardio hibernado sea resultado de aturdimiento crónico
•
Ambas responden a inotropos
•
Ambas existe cambio a metabolismo glucémico
Camici Heart 2004;90;141
Diagnostico de viabilidad
•
Ecografía de estrés con dobutamina
– Respuesta bifásica:
• Aumento de la contractilidad: 5 -10
gammas
• Empeoramiento a dosis mayores: hasta
40 gammas
– Combinada con DTI
•
Ecografía con contraste
–
Segmentos perfundidos vs no perfundidos
–
Gran variabilidad interobservador
–
La combinación es la que tiene mejor
rendimiento: S81, E 75
Camici Circulation 2008;117;103-114
Roxy, Am J Cardiol 2003;91:397
Diagnóstico de Viabilidad
• SPECT
– Tl 201
• Primer paso: perfusion
• Imágenes tardías: incorporación a tejidos activos:
viabilidad.
– Tc99m: Es un marcador de perfusión pero su captación
por el miocardio es activa.
•
PET
– Uso de FDG y NH3 13 (evitable con clamp
hiperinsulinémico euglucémico)
– Distingue:
–
Stunnig: perfusión normal, captación FDG elevada
–
Hibernación,: perfusión reducida, captación FDG elevada
–
Necrosis: reducción de ambas
Camici Circulation 2008;117;103
Schinkel Heart 2005;91;111
Diagnóstico de Viabilidad
•
RMN
– Reposo
• Grosor telediastólico < 6 mm: necrosis
– Contraste
• Realce tardío con gadolinio implica necrosis
• Regiones hipoquinéticas sin realce implica viabilidad
– Resonancia de estrés
• Alta sensibilidad y especificidad
•
Técnicas “experimentales”
• Mapeo electroanatómico: NOGA
• Compara amplitudes
endocardicas y contractilidad regional
Camici Circulation 2008;117;103
Schinkel Heart 2005;91;111
Diagnóstico de Viabilidad
• Ecocardiografía:
– Mayor VPP
• Ténicas nucleares:
– Mayor VPN
• RMN
– Altos VPP y VPN
Underwood, Eur Heart J 2004; 25: 815
DAÑO POR REPERFUSIÓN
Daño por Reperfusión
• Daño miocárdico causado
por la restauración del
flujo coronario tras un
episodio isquémico
• Estimado en un 50% del
daño miocárdico final
Yellon N Engl J Med 2007;357:1121-35.
Daño por Reperfusión
• Efectos del daño por reperfusión
– Aturdimiento
– No Reflow
– Arritmias
– Daño miocárdico
• Mecanismos
– Estrés oxidativo
– Homeostasis del calcio
– Función mitocondrial
– Inflamación
– Apoptosis
Yellon N Engl J Med 2007;357:1121-35.
Radicales de O2
Oxidasa de
NADPH
Oxidasa de xantina
Apertura de PTP mitocondrial
Quimiotaxis neutrofilos
Disfunción del reticulo
sarcoplasmático (aumento del Ca)
Disfunción bomba NA-Ca
Daño ADN
Disminución biodisponibilidad NO
Radicales libres
Yellon N Engl J Med 2007;357:1121-35
Verma, Circulation 2002; 105:2332
NA
CA
Metabolismo del Calcio
Ca++
Hipercontractilidad, facilitada
por pH normal
Apertura PTP mitocondrial
Meissner, Am J Physiol 1995;
268:H100
Disfunción Mitocondrial
Poly ADP
ribosa
polimerasa
Aumento de ATP que genera
hipercontractilidad.
La actividad de la PTP produce
desacoplamiento de la fosforilación
oxidativa y edema mitocondrial
Generación de arritmias
pH
Yellon N Engl J Med 2007;357:1121-35.
Zhou, Am J Physiol Heart Circ Physiol
2006; 291:H714.
Inflamación y Apoptosis
ROS, citokinas
y complemento
activado atraen
a neutrófilos
La hiperexpresión de
CD18, CD11, ICAM 1
Produción
de
facilitan migración
daño citotóxico
Apoptosis
celular
Yellon N Engl J Med 2007;357:1121-35.
Vinten-Johansen, Cardiovasc Res 2004; 61:481.
Donath, Circulation 2006; 113:1203.
Medidas Terapéuticas
• Numerosos mecanismos estudiados, pocos efectivos
• Actualmente centrado en:
– Postocondicionamiento isquemico
– Inhibición PTP
– Activación RISK
Postcondicionamiento
• Episodios de isquemia tras
reperfusión producen reducción
del tamaño del infarto
• Mecanismo desconocido
• Inhibición PTP
• Activación RISK
• Canal K ATP dependiente
• Mejora de diversos mediadores de daño miocárdico
Zhao, Cardiovasc Res 2006; 70:200
Staat Circulation 2005;112;2143
RISK kinasas
• Activación de diversas cascadas enzimáticas antiapototicas
– Engloba a PK3
• Activado por:
– Insulina, IGF-1
– TGF-h
– Cardiotrofina-1
– ANP
– Atorvastatina
– Bradikinina
• Reducción experimental de hasta un 50%
Hausenloy Cardiovascular Research 61 (2004) 448
Inhibición PTP
•
La inhibición de PTP es un mecanismo teóricamente atractivo
•
Agentes:
– Ciclosporina
– Sangliferina A
•
Estudios experimentales:
– Reducción del 50%
•
En humanos
– Reducción de 20% de miocardio hiperintenso
– Reducción de 40% del tamaño enzimático
Yellon N Engl J Med 2007;357:1121
Piot N Engl J Med 2008;359:473
Conclusiones
• El miocardio dispone de mecanismos de adaptación a
la isquemia muy eficiente
• Estos mecanismos son susceptibles de intervención
terapéutica
• El daño por reperfusión supone el 50% del daño
miocárdico
• Terapias prometedoras
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Fisiopatología del Miocardio Isquémico