Hepatotoxicidad en pacientes
con tratamiento antirretroviral y
antituberculoso.
Antonio Antela.
Serv. Enfs. Infecciosas.
Hosp. Ramón y Cajal. Madrid.
VII Taller Internacional sobre Tuberculosis. UITB-2003. Barcelona.
Impacto del TARGA
• Descenso marcado en morbilidad, ingresos
hospitalarios, costes asociados y mortalidad:
–
–
–
–
–
Hogg RS, et al, Lancet, 1997.
Palella FJ, et al, NEJM, 1998.
Anis AH, et al, Pharmacoeconomics, 1998.
Chiasson MA, et al, 5th CROI, 1998.
McCollum M, et al, 5th CROI, 1998.
Beneficios del TARGA
Descenso de los casos de SIDA y muertes en España
Muertes/año
Casos
Muertes
8000
7000
6000
5000
4000
3000
2000
1000
0
TARGA

Año
Limitaciones del TARGA
• Respuesta virológica no absoluta.
• Imposibilidad actual de erradicación del VIH:
necesidad de tratamiento contínuo.
• Dificultad de cumplimiento:
– Pautas complejas.
– Efectos secundarios.
– Disminución de calidad de vida.
Predictores de adherencia
relacionados con el TARGA
• Número de fármacos
• Número de comprimidos
• Número de dosis
• Complejidad del régimen
• Frecuencia y gravedad de los efectos
secundarios
EFECTOS INDESEABLES
Frecuencia
• Entre el 5%-45% de los pacientes que
toman algún fármaco desarrollan efectos
indeseables.
• Entre el 3%-25% de los pacientes
suspenden el tratamiento con un fármaco
por efectos indeseables.
Importancia creciente de
efectos indeseables
• Aumento de ingresos hospitalarios debidos a
efectos indeseables:
– 1997:
– 1998:
– 1999:
– 2000:
2,6%
4,5%
5,9%
9,6%
• Latarska D, Glasgow’2000
• Estudio HivBivus (Suecia):
– 1075 pacientes/2502 personas-año de seguimiento
– incidencia de EA 20 veces mayor que en EC.
EFECTOS INDESEABLES
Clasificación
• Digestivos
• Hepáticos
• Neurológicos
• Cutáneos
• Hematológicos
• Renales
• Hipersensibilidad
• Metabólicos y morfológicos
Elevación de Transaminasas tras
Inicio de Tratamiento Antirretroviral
• El 14% de los pacientes tratados con TARGA
desarrollan citolisis
• La citolisis hepática severa es una causa
frecuente de interrupción del tratamiento (6%)
Referencia: Rodríguez-Rosado R. AIDS 1998; 12: 1256.
Toxicidad Hepática en el VIH+
Virus
hepatotropos
(VHA, VHB, VHC)
Reconstitución
inmune
(Citotoxicidad
inmune)
Enferm
oportunistas
Tóxicos
(alcohol)
Fármacos
ITIAN
ITIANN
IP
Trato VHC
Dislipemia
Diabetes
Toxicidad hepática del TARV
Mecanismos toxicidad ARV
Clase
Posible Mecanismo
NRTI
Toxicidad mitocondrial
NNRTI
Hipersensibilidad
PI
Inhibición citocromo P450
 cinética ARN VHC
Toxicidad Hepática TARV
• Brau N, et al. Severe hepatitis in three AIDS patients treated
with indinavir. Lancet 1997; 349: 924-925.
• Matsuda J, et al. Severe hepatitis in patients with AIDS and
hemophilia B treated with indinavir. Lancet 1997; 350: 364.
• Arribas JR, et al. Acute hepatitis in HIV-infected patients
during ritonavir treatment. AIDS 1998; 12: 1722-1724.
• Rodríguez-Rosado R, et al. Hepatotoxicity after introduction
of highly active antiretroviral therapy. AIDS 1998; 12: 1256.
Toxicidad Hepática TARV
Autor
N
TARV
Rodríguez1
132
IP
62%
11%
Sulkowski2
211
IP
51%
12%
87
AN
61%
6%
748
IP
41%
9%
1249
AN
44%
6%
222
IP, NAN
40%
21%
Saves3
Nuñez4
VHC/VHB
Incidencia
Ref.: 1 R Rodriguez-Rosado. AIDS 1998. 2 M Sulkowski. JAMA 2000. 3 M Saves. AIDS 1999. 4 M Nuñez J AIDS 2001.
Casos comunicados de muerte por hepatitis según el
tratamiento ARV. Base de datos FDA (1996-2000)
0.6
Índice casos comunicados [ Pts / (TRXs*10,000)]
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
ITIANN’s
ITIAN’s
IP’s
Espectro hepatototoxicidad TARV
Hepatitis fulminante –
Fracaso hepático
Lesión hepática por fármacos
clínicamente evidente y reversible
Asintomático
>5x LSN ALT/AST
Asintomático
 5x LSN ALT/AST
Datos de base:
HCV/HBV/HIV,
alcohol, infecciones,
otros fármacos
Hepatotoxicidad del TARV (ACTG)
• Estudios 21; Pacientes 9003
• Toxicidad 3-4 (Blr ó AST/ALT x5 LSN)
• Incidencia global 10%
– ITIAN (biterapia) 7,9 %
– ITIAN (mono)
10,0 %
– ITInAN
8,6 %
– IP
12,0 %
• Retirada de tratamiento 23%
– Monoterapia
23 %
– IP
9,3 %
Servoss J et al. Dig. Dis. Week 2001; Abs283
Hepatotoxicidad asociada al tratamiento antirretroviral
TARGA vs. ITIAN
Multivariante (HR):


Citolisis previa.. . ... ..... 2,3
AST/ALT >50 UI/L ini .... 2,4 y 3,3


VHB ... .... ... ... ... . ... . .... 3,0
VHC ......... ......... ......... ... 3,2
Savès et al. AIDS 1999
Toxicidad Hepática TARV
• 298 pacientes
– Mediana de tratamiento
– Inhibidores de Proteasa
– Coinfección VHC
2 años
70%
52%
• Hepatotoxicidad severa
10%
• Fármacos específicos
– Análogos nucleósidos
–
–
–
–
Nelfinavir
Saquinavir
Indinavir
Ritonavir
Referencia: Sulkowski MS. JAMA 2000; 283: 74-80
5.7%
5.9%
5.9%
6.8%
30%
Toxicidad Hepática TARV
• Hepatotoxicidad mayor en coinfección por VHC
– 54% en VHC (+) vs 39% en VHC (-) (RR 3,7, p=.009)
• 88% de los coinfectados no efectos tóxicos
significativos
• 12% hepatotoxicidad severa con cualquier IP
– Sólo RTV asociado con hepatotoxicidad severa e
independiente del VHC
Referencia: Sulkowski MS. JAMA 2000; 283: 74-80
Toxicidad Hepática TARV
Hospital Ramón y Cajal
Cohorte Clínica (n=221)
Edad*
Sexo, hombres
Práctica de Riesgo
ADVP
SIDA previo
CD4*
RNA VIH*
35 (31-39)
73%
58%
29%
186 (77-351)
5 (4,5-5,5)
* Mediana (RIQ)
Referencia: Moreno ME. 41st ICAAC. Chicago 2001. Abstract 207.
Toxicidad Hepática TARV
Hospital Ramón y Cajal
Cohorte Clínica (n=221)
• F. Riesgo
– VHC+
– HBsAg+
– Alcoholismo
62%
5%
37%
• Transaminasas Basales
– Normales
– Grado 1-2
– Grado 3-4
61%
36%
3%
Referencia: Moreno ME. 41st ICAAC. Chicago 2001. Abstract 207.
Toxicidad Hepática TARV
Hospital Ramón y Cajal
• Frecuencia de Hepatotoxicidad
– Grado 3-4
– Incidencia
34 (15%)
7 por 100 pac-año
• Gravedad
–
–
–
–
Interrupciones
9 (4,2%)
Reversible en el resto
No impacto en recuento de CD4 o Carga viral
No mortalidad asociada
Hospital Ramón y Cajal
Toxicidad Hepática por Fármaco
1
Fármaco
n
%
Incidencia1
Nevirapina
RTV/Indinavir
RTV/Saquinavir
Indinavir
Abacavir
Nelfinavir
Efavirenz
71
16
2
115
56
93
46
7
1
0,5
6,3
1
2
0,5
19
17,5
9,9
7,9
7,6
3,9
2,6
Casos por 100 pacientes-año
Hospital Ramón y Cajal
Toxicidad Hepática: Factores de
Riesgo
Variable
RR (IC 95%)
p
GPT basal elevada
1,01 (1,01-1,02)
0,003
VHC+
0,58 (0,14-2,46)
0,464
Hepatotoxicidad del TARV:
Conclusiones
1 El tratamiento antirretroviral es causa frecuente de toxicidad
hepática, especialmente en pacientes coinfectados por VHC o
con elevación basal de transaminasas.
2 Todos los grupos de fármacos pueden ser potencialmente
hepatotóxicos, aunque existe un cierto gradiente.
3 La toxicidad hepática del TARV no suele tener repercusiones
clínicas, es reversible y raramente condiciona suspensión o
cambios.
Toxicidad del Tratamiento AntiTB
• Fármacos de Primera Línea:
– Isoniacida
– Rifampicina
– Pirazinamida
– Etambutol
– Estreptomicina
• Manejo Global de la Toxicidad
Isoniacida
• Hepatotoxicidad
• Toxicidad neurológica
• Otras toxicidades
• Interacciones
Interacciones de rifamicinas con
fármacos antirretrovirales:
– No Análogos de Nucleósidos
– Inhibidores de la Proteasa
Combinación I.P.-Rifamicinas
Recomendaciones Actuales
Rifampicina
Rifabutina
Indinavir
No
1/2 dosis Rb qd
Nelfinavir
No
1/2 dosis Rb qd
Ritonavir
Sí
1/2 dosis Rb tiw
Saquinavir
RTV/SQV
RTV/SQV
Amprenavir
No
1/2 dosis Rb qd
Lopinavir
No
1/2 dosis Rb qd
Referencia: DHHS, Jul’2003.
Combinación NNRTI-Rifamicinas
Recomendaciones Actuales
Rifampicina
Nevirapina
Sí
Efavirenz
Sí
Delavirdina
No
Referencia: DHHS, Jul’2003.
Hepatotoxicidad de
TARV + anti-TB: conclusiones.
• La hepatotoxicidad propia de los fármacos
antirretrovirales y de los tuberculostáticos se
potencian entre sí, incrementándose la
probabilidad de toxicidad hepática cuando se
utilizan de forma concomitante.
• Este hecho debe tenerse en cuenta sobre
todo al asociar NANs e IPs con Rifamicinas.
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Hepatotoxicidad en pacientes con tratamiento