¿Que hay de nuevo
con tiotropio?
Mª Dolores Aicart. MEAP.
Antonio Tramontano R4 de MFyC
Centro de salud Rafalafena. Castellón
Anticolinérgicos inhalados y riesgo de efectos
adversos cardiovasculares graves en pacientes con
EPOC
Singh et al. JAMA 2008: 300(12); 1439-50
Revisión sistemática
Ensayos aleatorizados con anticolinérgicos inhalados (ipratropio y tiotropio)
Variable principal: mortalidad cardiovascular, ictus e infarto
17 ensayos con 14783 pacientes con seguimiento entre 6 semanas y 5 años
Alerta cerrada por
la FDA en 2009
Anticolinerg.
Mortalidad CV 1,8%
Controles
RR
1,2%
1,58 (IC95%
1,21-2,06)
Los anticolinérgicos inhalados se asocian a un aumento significativo
del riesgo CV en paciente con EPOC)
Efectos adversos
Cardiovascular safety of tiotropium in patients with
COPD.
Celli B, Decramer M, Leimer I, Vogel U, Kesten S, Tashkin DP.
Chest 2010 Jan;137(1):20-30.
• Evaluación de efectos adversos en un análisis de 30 ensayos clínicos
de tiotropio.
• Criterios Inclusión de los estudios: >4 semanas de duración,
randomizados, doble ciego, controlados con placebo.
• Población similar en todos los estudios:
–Diagnóstico clínico y espirométrico de EPOC
–>10 paq-año de tabaquismo, edad >40 años
–Criterios de exclusión: asma, IAM dentro de 12 meses, arritmias
graves
Incidencia de eventos cardiacos
Incidencia acumulada estimada de la
probabilidad de sufrir un evento
cardiovascular
Incidencia acumulada estimada de la
probabilidad de sufrir un evento cardiovascular
fatal
Conclusiones
• Análisis combinado de seguridad con estudios
randomizados, controlados, doble ciego (>19,500 pacientes
incluidos), tiotropio se asoció a:
• Reducción del riesgo de eventos cardiovasculares
• Reducción del riesgo de eventos cardiovasculares fatales
• No incremento del riesgo de ictus
• Posible reducción del riesgo de IAM
• Precaución en pacientes con arritmias
• En 2009, Boehringer Ingelheim (BI) comunicó a la FDA y a la
EMA lo siguiente:
• Se encontró un incremento de la mortalidad por todas las
causas respecto a placebo en 3 estudios de 1 año de duración
y 1 estudio de 6 meses con Spiriva en el nuevo dispositivo
Respimat.
• En concreto, el riesgo relativo utilizando el análisis que incluye
el “vital status” (o sea, incluye también la información de los
pacientes que abandonaron el estudio antes de su
finalización) es de 1.3 (no estadísticamente significativo).
• La EMA revisó la documentación y concluyó que no se podía
establecer ninguna relación directa de estas muertes con sp
respimat, que el fármaco tenía un perfil de seguridad adecuado y se
acordó que se reflejara en la ficha técnica lo siguiente:
"Spiriva Respimat® frente a placebo en pacientes con EPOC muestra
mejor calidad de vida, menos exacerbaciones y mejor función
pulmonar, pero se observa un incremento de mortalidad por todas las
causas con este fármaco comparado con placebo. Este resultado se
desprende de un análisis retrospectivo de casos agrupados a partir de
datos de tres ensayos de un año de duración y un ensayo de 6 meses de
duración con Spiriva® Respimat que incluía 6.069 pacientes,
encontrando un incremento no significativo en la mortalidad por todas
las causas (RR= 1,33; IC95% 0,93-1,92). En el análisis posthoc por
subgrupos de pacientes, se observó un significativo exceso de
mortalidad en pacientes con antecedentes de desordenes en el ritmo
cardíaco.“ Precaución en pacientes con trastornos del ritmo cardíaco
Efficacy and safety of tiotropium Respimat® SMI in COPD
in two 1-year randomized studies
Eric Bateman, Dave Singh, David Smith, BerndDisse,LesleyTowse, Dan Massey, Jon
Blatchford, DemetriPavia, and Rick Hodder
• Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2010; 5: 197–208.
Adverse events were generally balanced except anticholinergic class effects,
which were more frequent with active treatment. Fatal events occurred in
2.4% (5 μg), 2.7% (10 μg), and 1.6% (placebo) of patients; these differences
were not significant. Tiotropium Respimat® SMI 5 μg demonstrated sustained
improvements in patients with COPD relative to placebo and similar to the 10
μg dose but with a lower frequency of anticholinergic adverse events.
Mortality associated with tiotropium mist inhaler in
patients with chronic obstructive pulmonary disease:
systematic review and meta-analysis of randomised
controlled trials”
Autores:SonalSingh, Yoon K Loke, Paul L Enright, Curt D Furberg
• Revista: British Medical Journal, 2011
• Diseño: se trata de una revisión sistemática en bases de datos como
Medline y Embase, así como en bases de datos de ensayos clínicos como
ClinicalTrials.gov. y posterior meta-análisis. Se incluyeron ensayos clínicos
aleatorizados, dobre ciego, de grupos paralelos que comparaban Spiriva®
Respimat® frente a placebo
• Variable Principal: mortalidad por todas las causas.
• Variable Secundaria: mortalidad por causas cardiovasculares
• Resultados:
• Se identificaron 5 estudios que cumplían los criterios de selección
para el análisis principal (6522 pacientes). Se identificó otro estudio
(1205.14 no publicado en revista médica 847 pacientes) que se
excluyó del análisis principal, pero no del análisis de sensibilidad, por
falta de información relacionada con las características del estudio
• Spiriva® Respimat® se asoció con un aumento significativo de la
mortalidad, comparado con placebo 2.6% vs 1.8% (Riesgo
Relativo=1.52 (IC 1.06, 2.16), p=0.02 52% de aumento del riesgo
(diferencia en mortalidad= riesgo absoluto de 0,8%)
• Spiriva® Respimat® 5µg se asoció con un aumento del riesgo de
mortalidad del 46% (p=0.04)
• Spiriva® Respimat® 10µg dobló el riesgo de mortalidad frente a
placebo (RR=2.15, p=0.04) Est. Sign.
• Spiriva® Respimat® se asoció con un aumento significativo de la
mortalidad por causas CV (RR=2.05, p=0.03)
• Al incluir en el análisis el estudio 1205.14. el riesgo relativo de la
dosis de 5µg desciende a 1.36, siendo este dato no significativo
• NNT (nº de pacientes tratados necesarios para encontrar una
muerte asociada a Respimat) = 124
Limitaciones
• Falta de análisis de pacientes retirados
• Diferente duración de los ensayos incluidos y su influencia en
la ponderación de los eventos
• Diferencias en cuanto a las poblaciones estudiadas
• Relación con la dosis de 10 microgramos con las
complicaciones aparecidas
Título: ”Comparative safety of inhaled
medications in patients with chronic
obstructive pulmonary disease: systematic
review and mixed treatment comparison.
meta-analysis of randomized controlled trials”
· Autores: Dong et al. Lin HH, Shau WY, Wu YC, Chang CH, Lai MS
· Descripción:Se trata de un meta-análisis que incluye 42 estudios con
52.516 pacientes incluidos que tiene el objetivo de comparar el riesgo de
mortalidad por todas las causas y cardiovasculares relacionadas con fármacos
inhalados para el tratamiento de la EPOC
Resultados:
Tiotropio Respimat® conlleva un incremento en el riesgo de muerte
por todas las causas (estadísticamente significativo) respecto a:
• placebo (OR 1.51; 95% CI 1.06 to 2.19),
• tiotropio HandiHaler® (OR 1.65; 95% CI 1.13 to 2.43)
• LABA (OR 1.63; 95% CI 1.10 to 2.44)
• LABA-ICS (OR 1.90; 95% CI 1.28 to 2.86)
En relación a muerte cardiovascular, tiotropio Respimat incrementa el
riesgo (estadísticamente significativo) vs
• placebo (OR 2.07; 95% CI 1.09-4.16)
• tiotropium HandiHaler (OR 2.38; 95% CI 1.20-4.99),
• LABA (OR 3.04; 95% CI 1.48-6.55),
• LABA-ICS (OR 2.79; 95% CI 1.37-6.02)
• ICS (OR 2.39; 95% CI 1.18-5.12).
A la espera de…..
• Estudio aleatorizado, doble ciego que compara Spiriva HandiHaler
18 mcg vs Spiriva RMT 2,5mcg vs Spiriva RMT 5mcg
• Objetivo: Comparar eficacia y seguridad de SpHH vs 2 dosis de Sp
RMT (2,5 y 5 mcg) en pacientes con EPOC
• Tiempo hasta la 1ª exacerbación
• Tiempo hasta la muerte (mortalidad por todas las causas)
• Pacientes incluidos: 17.250
• Inicio estudio: mayo 2010
• Duración: estudio denominado ”event driven” . Es decir , se para
cuando se alcanza un nº de eventos determinados (muertes)
• Previsión fin estudio: Abril 2013
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