Nuevos Fármacos en el Tratamiento de
la Hipertensión Arterial Pulmonar
Tomas Pulido
Departamento de Cardioneumología
Las tasas de supervivencia en la HAP son
peores que las de muchas neoplasias
Tasa de supervivencia a 5 años (%)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Cáncer pulmonar
Cáncer de estómago
HAPA
(enfermedad del tejido conectivo)
La supervivencia media de
los pacientes con HAP no
tratada es de 2.8 años
Cáncer colorectal
Cáncer cervical
HAPI
Cáncer de próstata
Cáncer mamario
Melanoma
HAPA, hipertensión arterial pulmonar asociada; HAPI, hipertensión arterial pulmonar idiopática.
D'Alonzo GE et al. Intern Med 1991;115:343–9. Thenappan T et al. Eur Respir J 2010;35:1079–87.
Ruiz-Cano MJ et al. J Heart Lung Transplant 2009;28:621–7. Verdecchia A et al. Lancet Oncol 2007;8:784–96.
3
Cuatro tipos de tratamiento para cuatro
blancos distintos mostraron eficacia en
estudios de Fase 3 de HAP
Análogos de
prostaciclina
Estimulan al AC para restaurar
al AMPc
Estimulación
Estimuladores
de GCs
Antagonistas
de receptores
de endotelina
Estimulan al GCs para restaurar al
GMPc
Bloquean los efectos de actividad
aumentada de la endotelina 1
Inhibición
Inhibidores
de PDE5
Bloquean los efectos de actividad de
la PDE5
AC, adenilato ciclasa; AMPc, monofosfato de adenosina cíclico;
GMPc, monofostato de guanosina cíclico; PDE5, fosfodiesterasa tipo 5; GCs, guanilato ciclasa soluble.
O’Callaghan DS et al. Nat Rev Cardiol 2011;8:526–38. Galiè N et al. Eur Heart J 2009;30:2493–537.
Ghofrani HA et al. Oral presentation at American College of Chest Physicians (CHEST), Atlanta, USA; 26–31 October, 2012.
4
5º Simposio mundial de HP: Algoritmo de tratamiento basado en evidencia
Terapia inicial con medicamentos aprobados para HAP
Recomendación
(Evidencia*)
CF II
CF III
CF IV
I (A o B)
Ambrisentan
Bosentan
Macitentan†
Riociguat†
Sildenafil
Tadalafil
Ambrisentan, Bosentan,
Epoprostenol i.v. ,
Iloprost inhaled, Macitentan†
Riociguat†, Sildenafil,
Tadalafil,
Treprostinil s.c., inhaled†
Epoprostenol i.v.
IIa (C)
Iloprost i.v.†
Treprostinil i.v.
Ambrisentan, Bosentan,
Iloprost inhaled and i.v.†
Macitentan†, Riociguat†,
Sildenafil, Tadalafil,
Treprostinil s.c., i.v., inhaled†
IIb (B)
Beraprost†
IIb (C)
Terapia de combinación inicial Terapia de combinación
inicial
*Nivel de evidencia basado en la CF en la mayoría de los pacientes en los estudios
†Aprobados solo: por la FDA (macitentan, riociguat, treprostinil inhalado); Nueva Zelanda (iloprost i.v.);
en Japón y Corea del Sur (beraprost)
Galiè N, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D60-72.
Estudios clínicos de fármacos en HAP
SERAPHIN
PATENT
FREEDOM C1 IMPRES AMBITION
SELEXIPAG FREEDOM C2
FREEDOM M
VARDENAFIL
‘11
‘14
‘13
‘12
Terbogrel
STEP
Treprostinil
AIR
Sildenafil
BREATHE1
BREATHE2
ALPHABET
STRIDE1
‘01
‘02
‘03
SUPER
STRIDE2
ARIES
COMBI
EARLY
SERAPH BREATHE5
Beraprost
Bosentan
Sildenafil
‘04
‘05
‘06
PACES
‘08
TRIUMPH
IMATINIB
PHIRST Iversen
‘09
‘10
Epoprostenol
Epoprostenol
Epoprostenol
1990
1996
2000
Monoterapia
Monoterapia y/o combo secuencial
Combinación de inicio
Modified from N.Galiè, M.Palazzini, A.Manes, Eur Heart J 2010
Estudios clínicos de fármacos en HAP
Experiencia del INCICH
SERAPHIN
PATENT
SELEXIPAG
FREEDOM M
‘11
‘14
‘13
‘12
Treprostinil
Sildenafil
Sildenafil
STRIDE2
BREATHE1
STRIDE1
‘02
‘03
SUPER
PHIRST
SERAPH
Beraprost
‘01
ARIES
‘04
‘05
‘06
‘08
‘09
‘10
l
1990
1996
2000
Monoterapia
Monoterapia y/o combo secuencial
Combinación de inicio
Modified from N.Galiè, M.Palazzini, A.Manes, Eur Heart J 2010
Comparación de la respuesta a diferentes grupos de terapia
farmacológica específica en pacientes con hipertensión
arterial pulmonar
Comparación de la respuesta a diferentes grupos de terapia
farmacológica específica en pacientes con hipertensión
arterial pulmonar
Variable
Placebo (global, n= 61)
Droga (global, n= 85)
Basal
Final
p
Basal
Final
p
C6M, metros
320.04±72.4
321.4±105.1
0.912
315.2±76.6
348.4±85.9
<0.001
Clase (OMS)
Variable
2.2±0.56
2.2±0.659
0.687
2.1±0.47
2.0±0.65
0.007
Prostanoides (G1, n= 29)
Placebo (n= 25)
Basal
Final
p
Basal
Final
p
C6M, metros
322.89±79.8
344.3±106.2
0.354
326.5±70
379.6±75.9
<0.001
Clase (OMS)
Variable
2.2±0.57
2.24±0.59
0.746
2.0±0.55
2.0±0.58
0.327
Placebo (n= 31)
ERAs (G2, n= 45)
Basal
Final
p
Basal
Final
p
C6M, metros
312.5±68.6
292.4±102.7
0.229
301.6±79.4
321.8±89.4
0.073
Clase (OMS)
Variable
2.26±0.58
2.2±0.72
0.787
2.24±0.435
1.97±0.75
0.013
Vía de ON (G3, n= 11)
Placebo (n= 5)
Basal
Final
p
Basal
Final
p
C6M, metros
359.3±56.7
399.3±43.6
0.179
344.2±76.5
389.4±51.7
0.035
Clase (OMS)
2.2±0.44
1.8±0.44
0.178
2.18±0.4
2.09±0.3
0.588
Pulido et al. N Engl J Med 2013;369:809
Meta primaria: morbilidad/mortalidad
Muerte: todas las
causas
O
Septostomía atrial
Tiempo
para el
primer
evento de
M/M
O
Trasplante
pulmonar
O
Inicio de
prostanoides iv o sc
O
Empeoramiento de
HAP
Disminución en C6M de al menos
15%, en dos pruebas, dos días
diferentes
y
Empeoramiento de HAP que incuye:
•Aumento en clase funcional, o
•Aparición o empeoramiento de
síntomas de ICD
y
Necesidad de nuevos tratamientos:
•Prostanoides orales o inhalados
•Inhibidores de FDE-5 orales
•ARE después de descontinuar Tx
•Diuréticos iv
Todos los eventos adjudicados por un comite cegado independiente
Hasta el fin del tx doble ciego;C6M: caminata de 6 minutos; ARE: antagonista de receptores de endotelina; i.v.: intravenoso; s.c.:
subcutáneo
HAP: hipertensión arterial pulmonar; FDE-5: fosfodiesterasa-5; Pulido et al. N Engl J Med 2013:369:809
Características demográficas y basales
Sexo femenino, %
Todos los
pacientes
n = 742
Placebo
n = 250
77
45.6 ±
16.1
74
46.7 ±
17.0
Edad, años, promedio ±
DE
Tiempo desde el
diagnóstico, promedio ± 2.7 ± 4.0
2.6 ± 3.7
DE
6-MWD, m, promedio ±
360 ± 100 352 ± 111
DE
Macitentan 3
mg
n = 250
Macitentan 10
mg
n = 242
75
80
44.5 ± 16.3
45.5 ± 15.0
3.0 ± 4.5
2.6 ± 3.6
364 ± 96
363 ± 93
OMS FC, %*
I/II
53
52
56
50
III/IV
47
48
44
50
64
62
66
64
61
60
62
62
5
3
7
6
Terapia subyacente para
HAP, %
Inhibidores 5-FDE-5
Protanoides orales/inhalados
Todos los pacientes, n = 739; placebo, n = 249; macitentan 3 mg, n = 248; macitentan 10 mg, n = 242
Pulido T. et al N Eng J Med 2013; 369:809
Variable primaria: Morbilidad y mortalidad
hasta el final del tratamiento
Pacientes sin el evento (%)
100
80
Reducción del riesgo de evento de
la variable vs placebo
Macitentan 10 mg: 45%
60
Macitentan 3 mg:
30%
40
Diferencia de
tratamiento
Macitentan 10 mg
20
3 mg
10 mg
Macitentan 3 mg
Cociente de riesgo (CR)
0.704
0.547
Placebo
Valor de p de log-rangos
0.0108
< 0.0001
0
0
6
12
18
24
30
36
Tiempo desde el inicio del tratamiento (meses)
pacientes en riesgo
242
250
250
208
213
188
187
188
160
171
166
135
155
147
122
91
80
64
41
32
23
Pulido T. et al N Eng J Med 2013; 369:809
Morbilidad y mortalidad en pacientes
sin terapia subyacente para HAP
Pacientes sin evento (%)
100
Reducción del riesgo del evento
de la variable primaria vs placebo
80
Macitentan 10 mg:
Macitentan 3 mg:
60
55%
47%
40
Diferencia de
tratamiento
Macitentan 10 mg
20
Macitentan 3 mg
Cociente de riesgo (CR)
Placebo
Valor de p log-rangos
3 mg
10 mg
0.53
0.45
0.0067
0.0007
0
0
6
12
18
24
30
36
Tiempo desde el inicio del tratamiento (meses)
pacientes en riesgo
88
74
68
86
74
63
96
66
54
64
59
45
58
56
42
38
29
24
17
13
13
Pulido T. et al N Eng J Med 2013; 369:809
Morbilidad y mortalidad en pacientes
con terapia subyacente para HAP
Pacientes sin el evento (%)
100
80
Reducción del riesgo del evento
variable primaria vs placebo
60
Macitentan 10 mg:
38%
Macitentan 3 mg:
17%
40
Diferencia de
tratamiento
Macitentan 10 mg
20
Macitentan 3 mg
Cociente de riesgo (CR)
Placebo
Valor de p log-rangos
3 mg
10 mg
0.83
0.62
0.2672
0.0094
0
0
6
12
18
24
30
36
Tiempo desde el inicio del tratamiento (meses)
pacientes en riesgo
154
134
164
139
154
122
119
125
106
107
107
90
97
91
80
53
51
40
24
19
10
Pulido T. et al N Eng J Med 2013; 369:809
Phase III study with selexipag: GRIPHON
Phase III, multinational, placebo-controlled, double-blind study1
• Background treatment with ERAs and/or PDE-5i allowed1
Clinically relevant primary endpoint
• Time to first morbidity/mortality event1
Large-scale study
• Enrolment of up to 1150 patients2
Long-term, event-driven study
• Treatment duration for individual patients expected to range
from 0.7 to 3.8 years2
1. NCT01106014. www.clinicaltrials.gov
2. Actelion data on file.
5º Simposio mundial de HP: Algoritmo de tratamiento basado en evidencia
Terapia inicial con medicamentos aprobados para HAP (Experiencia del
INCICH)
Recomendación
(Evidencia*)
CF II
CF III
CF IV
I (A o B)
Ambrisentan
Bosentan
Macitentan†
Riociguat†
Sildenafil
Tadalafil
Ambrisentan, Bosentan,
Epoprostenol i.v. ,
Iloprost inhaled, Macitentan†
Riociguat†, Sildenafil,
Tadalafil,
Treprostinil s.c., inhaled†
Epoprostenol i.v.
IIa (C)
Iloprost i.v.†
Treprostinil i.v.
Ambrisentan, Bosentan,
Iloprost inhaled and i.v.†
Macitentan†, Riociguat†,
Sildenafil, Tadalafil,
Treprostinil s.c., i.v., inhaled†
IIb (B)
Beraprost†
IIb (C)
Terapia de combinación inicial Terapia de combinación
inicial
*Nivel de evidencia basado en la CF en la mayoría de los pacientes en los estudios
†Aprobados solo: por la FDA (macitentan, riociguat, treprostinil inhalado); Nueva Zelanda (iloprost i.v.);
en Japón y Corea del Sur (beraprost)
Galiè N, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D60-72.
La supervivencia en pacientes con HAP ha
mejorado con la terapia moderna.
Tasas de supervivencia en la HAP del registro REVEAL (EUA)
Supervivencia
N=2635
HAPI, hipertensión arterial pulmonar idiopática; REVEAL, Registry to Evaluate Early and Long-Term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management.
1. Benza R et al. Chest 2012;142:448–56. 2. Galiè N et al. Eur Heart J 2009;30:394–403. 3. D’Alonzo GE et al. Ann Intern Med 1991;115:343–9.
4. Humbert M et al. Circulation 2010;122:156–63. 5. Thenappan T et al. Eur Respir J 2010;35:1079–87.
6. Ruiz-Cano MJ et al. J Heart Lung Transplant 2009;28:621–7.
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