PERSONALIZANDO EL TRATAMIENTO
EN TNEP.
Definiendo una secuencia óptima
SESIÓN 18
TUMORES DIGESTIVOS II: TUMORES PANCREÁTICOS
Dra Paula Jimenez Fonseca
SºOncología Médica. Hosp Univ Central Asturias. Oviedo
OPTIMIZANDO TRATAMIENTO EN TNEP
1.
Localización: páncreas vs intestino
2.
Índice proliferativo/agresividad: Ki67/SLP
3.
Extensión tumoral: hígado y resecabilidad
4.
Fármacos antidiana: ASS, sunitinib, everolimus
• EFICACIA: evaluación de respuesta: ¿RECIST?
• SECUENCIA y sinergismo
• MANEJO DEL FÁRMACO: dosis y mantenimiento
Pertuzumab
Erlotinib
HER1,2-3
AMG 479
VEGF
Bevacizumab
Sunitinib, Pazopanib, Sorafenib
C-MET
AMG706
Dovitinib
Cabozantinib
INC280
GDC0980
LY3039478
SSA
Pasireotide
BYL719
BKM120
pS6K
LDE225
Everolimus
Temsirolimus
MEK162
CDK4/CDK6
BEZ235
LY2584702
MK-2206
Temozolomide
Palbociclib
Modified from Capdevila J, et al. Cancer Discovery 2011
OPTIMIZANDO TRATAMIENTO EN TNEP
1. Localización: páncreas vs intestino
2.
Índice proliferativo/agresividad: Ki67/SLP
3.
Extensión tumoral: hígado y resecabilidad
4.
Fármacos antidiana: ASS, sunitinib, everolimus
• EFICACIA: evaluación de respuesta: ¿RECIST?
• SECUENCIA y sinergismo
• MANEJO DEL FÁRMACO: dosis y mantenimiento
1. OPTIMIZANDO TRATAMIENTO EN TNEP
1. OPTIMIZANDO TRATAMIENTO EN TNEP
SLP: 11.4 m
RO: 9.3%
Sunitinib
1. OPTIMIZANDO TRATAMIENTO EN TNEP
SLP: 11.4 m
RO: 9.3%
SLP: 11 m
RO: 4.8%
Everolimus
1. OPTIMIZANDO TRATAMIENTO EN TNEP
Octreoscan G≥2 (escala Krenning)
No: IFN, QT, TAE en 6 m previos
45% TNEP
SLP en pancreáticos: 12.1m
placebo, 29.7m lanreotide
p=0.064
HR=0.58 [IC95%: 0.3-1.04]
Análogos Somatostatina
ASS
1. OPTIMIZANDO TRATAMIENTO EN TNEP
45*
SLP
(meses)
6.9
SG
(meses)
16.8
Toxicida
d G3-4
>41%
36
69*
20
26.4
>nefro y
leuco
30
80
MGMT-
18
92% 2a
12%
ESQUEMA
Nº
RR (%)
5FU +
Estreptozotocina
33
Doxorrubicina +
Estreptozotocina
Capecitabina +
Temozolamida
PUBLICACIÓN
Moertel, 1992
Estudio fase III
Strosberg, 2009
OPTIMIZANDO TRATAMIENTO EN TNEP
1.
Localización: páncreas vs intestino
2. Índice proliferativo/agresividad: Ki67/SLP
3.
Extensión tumoral: hígado y resecabilidad
4.
Fármacos antidiana: ASS, sunitinib, everolimus
• EFICACIA: evaluación de respuesta: ¿RECIST?
• SECUENCIA y sinergismo
• MANEJO DEL FÁRMACO: dosis y mantenimiento
2. OPTIMIZANDO: Ki67 - SLP
Sunitinib
Everolimus
Análogo Somatostatina
Ki67 1-19
Quimioterapia:
Platino + VP16
Ki67 >20%
2. OPTIMIZANDO: Ki67 - SLP
Supervivencia libre progresión: precisión, predictor
Sunitinib
Everolimus
Análogo Somatostatina
Ki67 1-19
Quimioterapia
Ki67 >20%
OPTIMIZANDO TRATAMIENTO EN TNEP
1.
Localización: páncreas vs intestino
2.
Índice proliferativo/agresividad: Ki67/SLP
3. Extensión tumoral: hígado y resecabilidad
4.
Fármacos antidiana: ASS, sunitinib, everolimus
• EFICACIA: evaluación de respuesta: ¿RECIST?
• SECUENCIA y sinergismo
• MANEJO DEL FÁRMACO: dosis y mantenimiento
3. OPTIMIZANDO: extensión y resecabilidad
Resecables
LIMITADA AL HÍGADO
Irresecable
T. locales hepáticas:
• embolización:
• TAE, TACE
• radioembolización
• ablativas:
• radiofrecuencia
• crioablación
Resecable ENFERMEDAD EXTENSA Irresecable
Radionúclidos:
‒ Estado general
‒ Fx renal, hematológica
‒ Accesibilidad
‒ Carecen ensayo clínico
4. OPTIMIZANDO: nuevas dianas
4. Fármacos antidiana: ASS, sunitinib, everolimus
• EFICACIA: evaluación de respuesta: ¿RECIST?
• SECUENCIA y sinergismo
• MANEJO DEL FÁRMACO: dosis y
mantenimiento
4.1 OPTIMIZANDO: eficacia
• Cambio en tamaño < con citostáticos que con QT.
• Más en TNEP: progresión lenta, muy vascularizados y heterogéneos.
• RECIST no adecuado para medir las respuestas a sunitinib.
No recoge los cambios biológicos, en densidad, perfusión y necrosis.
• Dreyer C, ESMO 2012, Poster 1163 y Solis P, SEOM 2014, PD-254:
Respuesta en TNEP con sunitinib:
• Choi: 75% (15% densidad y 10% tamaño),
• RECIST: <10%.
TC con 2 fases
RM
4.1 OPTIMIZANDO: eficacia- criterios CHOI
4.2 OPTIMIZANDO: secuencia
• Resistencia a anti-VEGFR, activación rutas alternativas mediadas por
factores de crecimiento, FGF/FGFR, HGF/MET y TGFR-beta.
mTOR interviene en esta cascada, everolimus buena alternativa a
la progresión a sunitinib.
• Estudio Pazonet, Grande y col. ESMO2014: análisis de subgrupos
mostraron un beneficio clínico y en SLP de pazopanib en 1ª línea o
tras ITK sugiriendo que la secuencia ITK-mTOR podría ser una buena
alternativa en TNEP.
• Estudios fase II en cáncer renal, RECORD-3 y ESPAN:
sunitinib -everolimus tendencia a > SLP y SG.
Ensayo clínico SEQTOR: secuencia QT-Everolimus
4.2 OPTIMIZANDO: secuencia
Pazonet: Grande y col. ESMO 2012
4.2 OPTIMIZANDO: secuencia
Comorbilidad - perfil toxicidad
• Diarrea, hematológica, vascular
• Mucositis, hiperglucemia, neumonitis
Investigación: ensayos abiertos
• Sunitinib: SALSUN
• Everolimus: SEQTOR
BIOMARCADORES
Respuesta a
Sunitinib
VEGF-A (VEGF)
>
sVEGFR-2, -3, c-KIT
<
VEGF-C
> 1º, después <
CTC endoteliales
>
Progenitores, SDF-1alfa
<
Experiencia del clínico
Análogo de somatostatina: funcionantes - mantener
4.3 OPTIMIZANDO: dosis y mantenimiento
• Metaanálisis sunitinib: > SLP y SG con máxima intensidad de
dosis y tratamiento hasta progresión.
• TNEP:
• 17% discontinuación por toxicidad
• 31% reducción de dosis: intensidad de dosis 91.3%
• 30% interrupciones
• Varias toxicidades revierten/se controlan con el tiempo.
• Toxicidades limitantes de dosis: astenia y sd palmo-plantar
• Toxicidades prevenibles
hipotiroidismo
y
tratables:
diarrea,
HTA
e
J.W. Valle et al. Cancer Treatment Reviews 2014
Cambios en calidad de vida
4.3 OPTIMIZANDO: sunitinib, calidad de vida
40
Sunitinib
Placebo
0
–40
2
9
3
10
4
5
6
7
8
CICLOS
Vinik A, et al. Oral presentation at the 46th Annual Meeting (ASCO),
Chicago, IL, USA, June 4–6, 2010. (Abstract 4003)
4.3 OPTIMIZANDO: toxicidad
Sunitinib
Everolimus G3-4
G1-2 G3-4
Hiperglucemia
Hipoglucemia
5%
13%
5%
OPTIMIZANDO: resumen
ANTIDIANA
SUNITINIB
EVEROLIMUS
LANREOTIDE
FÁRMACO
INTENSIDAD DOSIS
EVALUACIÓN
RESPUESTAS
SECUENCIA Y SINERGIA
TUMOR
LOCALIZACIÓN
EXTENSIÓN Y
RESECABILIDAD
Ki67 y tiempo a progresión
PACIENTE
COMORBILIDAD
TOLERANCIA
PREFERENCIAS
No hay retos imposibles sino decisiones acertadas
La vía del éxito en la oncología y en la vida viene de
la lucha, esfuerzo y superación.
FÁRMACO
EFICACIA:
RECIST ¿?
SLP,
mejor objetivo
SECUENCIA
SUNITINIB
EVEROLIMUS
LANREOTIDE
RECIST: 9.3%
CHOI >>>
RECIST: 4% RR
TC de perfusión
11.4 meses
11 meses
RECIST: <5%
bioquímica o/y clínica
Población favorable (84% 1ª
línea, 96% sin PE): >18 m
Antiangiogénico-antimTOR: renal,
estudios preclínicos
91.3%
86%
Intensidad dosis
17%
17%
Discontinuación
(prevención y
por toxicidad
manejo)
Insulinoma
Respuesta ***
Patología
Patología
PERSONALIZAR
cardiovascular
pulmonar y
descompensada
trastornos
metabólicos
severos
No Fx: combinar y mantener
a la progresión ¿?
Mantenida dada la escasa
toxicidad
Tumores funcionantes
Tumores sin progresión
Octreoscan grado ≥2 (escala
Krenning)
Pacientes frágiles
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