EVEROLIMUS FOR WOMEN WITH TRASTUZUMABRESISTANT, HER2-POSITIVE, ADVANCED BREAST
CANCER (BOLERO-3): A RANDOMISED, DOUBLE-BLIND,
PLACEBO-CONTROLLED PHASE 3 TRIAL
Fabrice André MD back-aff1a, Prof Ruth O'Regan MD back-aff2b, Prof Mustafa Ozguroglu MD back-aff3c, Prof Masakazu Toi MD back-aff4d,
Prof Binghe Xu MD back-aff5e, Prof Guy Jerusalem MD back-aff6f, Norikazu Masuda MD back-aff7g, Sharon Wilks MD back-aff8h,
Francis Arena MD back-aff9i, Prof Claudine Isaacs MD back-aff10j, Yoon-Sim Yap MD back-aff11k, Zsuzsanna Papai MD back-aff12l, Prof
Istvan Lang MD back-aff13m, Anne Armstrong MD back-aff14n, Guillermo Lerzo MD back-aff15o, Michelle White MD back-aff16p backaff17q, Prof Kunwei Shen MD back-aff18r, Jennifer Litton MD back-aff19s, David Chen PhD back-aff20t, Yufen Zhang PhD back-aff20t,
Shyanne Ali back-aff20t, Tetiana Taran MD back-aff20t, Dr Luca Gianni MD
The Lancet Oncology, Volume 15, Issue 6, Pages 580 - 591, May 2014
Introducción
El receptor HER2 se expresa en aproximadamente el 25 % de los
cánceres de mama , y se asocia con la agresividad del tumor lo que
resulta en enfermedad recurrente y menor sobrevida.
Estos tumores son altamente sensibles a trastuzumab , un anticuerpo
anti - HER2 que ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de cancer
de mama avanzado
A pesar de su efectividad en enfermedad metastásica, la mayoría de los
pacientes que han recibido trastuzumab eventualmente progresa
Varias opciones de tratamiento para los pacientes con progresión en
tratamiento con trastuzumab se han desarrollado, sin saber si
abordan el mecanismo subyacente de la resistencia a trastuzumab
La resistencia a trastuzumab se piensa que es mediada a través de la
via PI3K/Akt/mTOR.
En modelos preclínicos , adquisición de resistencia da lugar a la
pérdida del gen supresor PTEN, que antagoniza la cascada PI3K o
causa mutacion en PIK3CA, conduciendo a la activación de mTOR,
que regula la fosforilacion de proteinas incluyendo la proteina S6. La
inhibición de mTOR ha demostrado sensibilizar a xenoinjertos de
tumores de mama HER2 , PTEN deficientes a trastuzumab
Everolimus es un inhibidor de mTOR que ha mostrado potenciar la
actividad de trastuzumab y vinorelbine
En estudios fase 1 , la combinación de trastuzumab y everolimus se
asoció con una respuesta de 44 % y 55 % para los pacientes con
cáncer de mama resistente a trastuzumab y taxano respectivamente.
En un estudio de fase 2 se asoció con beneficio clínico de 34% de los
pacientes con tumores resistentes a trastuzumab
el objetivo de este ensayo de fase 3 fue comparar la eficacia y seguridad de everolimus y
placebo en combinación con trastuzumab y vinorelbina en pacientes HER2 positivo ,
cáncer de mama avanzado resistente a trastuzumab
Métodos
Diseño del estudio
Doble ciego, fase 3, internacional , aleatorizado, controlado con
placebo, realizado en 149 centros en 21 países.
Caracteristicas de los pacientes
cáncer de mama avanzado resistente a trastuzumab ,que habían
recibido quimioterapia previa , incluyendo taxanos
Resistencia al trastuzumab fue definida como recaida dentro de los 12
meses de tratamiento adyuvante o progresión dentro de las 4
semanas de tratamiento
HER2 positivo
Mayor de 18 años de edad
Localmente recurrente o evidencia radiológica de la enfermedad
metastásica
ECOG PS de 2 o menos
Fracción de eyección ventricular dentro de límites normales
Criterios de exclusión
Más de tres líneas de quimioterapia previas para enfermedad avanzada
Tratamiento previo con alcaloides de la vinca o inhibidores de mTOR
Agentes inmunosupresores concomitantes o corticosteroides crónicas
Radioterapia a 25 % o más de médula ósea dentro de las 4 semanas
antes de la asignación al azar
Alteración de la función gastrointestinal, neuropatía periférica,
enfermedad cardíaca activa, VIH, sangrado activo, acumulación de
líquido en tercer espacio clínicamente significativa
Procedimiento
Vinorelbina 25 mg/m2 y trastuzumab 2 mg / kg después de una dosis de
carga de 4 mg / kg semanalmente en ciclos trisemanales
Everolimus 5 mg / día de o placebo diariamente.
El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad
inaceptable , o la revocación del consentimiento del paciente
Se permitió ajustes de dosis: 2,5 mg al día y 2,5 mg cada dos días si un
paciente era incapaz de tolerar la dosis especificada en el protocolo
Evaluaciones incluidos TAC o resonancia magnética de tórax, abdomen
y pelvis al inicio del estudio y cada 6 semanas hasta la progresión de
la enfermedad . Evaluacion de la fracción de eyección del ventrículo
se realizo al inicio del estudio y cada 12 semanas
Se realizo examen fisico completo, valoracion de ECOG PS y control de
signos vitales a cada paciente durante el periodo de screening y
cada ciclo de tratamiento
Los eventos adversos fueron monitorizados continuamente utilizando
criterios comunes de terminologia para efectos adversos version 3.0
Muestras de tejidos se obtuvieron para el estudio de biomarcadores:
Expresion de proteinas ( IHQ) para pS6 and PTEN, según intensidad
0, 1+, 2+, 3+
Amplificacion por PCR para el analisis mutacional del gen PIK3CA
exon 9 y 20
Resultados
El criterio de valoración principal fue la sobrevida libre de progresión ,
definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la primer
progresión radiológicamente documentada o muerte ( según RECIST
1.0)
La variable secundaria de valoración fue la sobrevida global .
Otros criterios de valoración:
Respuesta objetiva ( RC + RP)
Beneficio clínico y la seguridad
Tiempo hasta el deterioro de ECOG PS
Cambio en la calidad de vida
Duración de la respuesta objetiva
Tiempo para la respuesta objetiva
Análisis estadístico
Se Analizo la SLP mediante una prueba de log-rank estratificada. Se
planificó un análisis intermedio , cuando se habían producido 251
eventos SLP
Se estimó la distribución de la SLP de acuerdo con el método de KaplanMeier. Asumimos que la sobrevida global en los pacientes elegibles
sería cerca de 18 meses en el grupo placebo y 24 meses en el grupo
de everolimus.
Se presentaron las proporciones de pacientes que lograron una
respuesta global y el beneficio clínico por grupo de tratamiento con IC
del 95% , y se compararon . El Análisis exploratorio de los subgrupos
se realizó utilizando el modelo multivariado de riesgos proporcionales
de Cox , ajustado por las características basales
Resultados
569 mujeres recibieron everolimus (n = 284 ) o placebo ( n = 285 ) entre
octubre 2009 y mayo de 2012.
La mediana de seguimiento en el momento de este análisis fue 20,2
meses
SLP fue significativamente mayor en el grupo de everolimus que en el
grupo placebo: mediana de SLP fue de 7 meses en el grupo de
everolimus en comparación con 5,78 meses en el grupo placebo ( p=
0,0067)
La mejora más pronunciada en la SLP con everolimus comparado con
placebo se vio en pacientes con:
Receptores de estrogeno y progesterona negativos
Pacientes con metástasis no viscerales
Pacientes más jóvenes (edad <65 años)
En aquellos que habían recibido trastuzumab
mejor respuesta global en el análisis conjunto
Se observaron respuestas objetivas en 41% pacientes en el grupo de
everolimus en comparación con 37% ( p=0,21)
168 (59%) pacientes tuvieron un beneficio clínico en el grupo de
everolimus, mientras que 152 (53%) de los pacientes en el grupo de
placebo (p = 0,0945).
La duración de la respuesta fue de 8,48 meses en el grupo de
everolimus y 6,93 meses en el grupo de placebo.
Las proporciones de pacientes en el grupo de everolimus que
alcanzaron respuesta objetiva fueron similares en los pacientes con
receptores negativos y positivos
La mediana de tiempo hasta el deterioro definitivo en el ECOG PS fue
de 32,66 meses en el grupo de everolimus y 21,55 meses en el grupo
placebo ( p= 0,365)
Los biomarcadores PTEN , Ps6 y PIK3CA Estaban presentes en 237 (
42 %) , 188 ( 33 %) , y 182 ( 32 %) respectivamente
De los 48 pacientes con una concentración baja de PTEN, el grupo que
recibio everolimus tenía una mayor mediana de SLP que los
pacientes en el grupo placebo. Estos fueron más afectados por la
adición de everolimus que el grupo de pacientes con una
concentración alta de PTEN
Los pacientes del grupo de everolimus con altas concentraciones Ps6
obtuvieron más beneficios de la adición de everolimus que aquellos
en el grupo de everolimus con bajas concentraciones
Mutaciones PIK3CA en los exones 9 o 20 tuvieron un efecto mucho
menos profundo en beneficio de tratamiento.
En general, más pacientes necesitaron interrupciones de dosis de
everolimus (83%) que con placebo (53%)
Eventos adversos fueron neutropenia, estomatitis, anemia, leucopenia,
fatiga y neutropenia febril. Neumonitis no infecciosa (10%) en el grupo
de everolimus y (4%) en el grupo de placebo; la mayoría de estos
eventos fueron de grado 1-2
Los acontecimientos adversos graves más frecuentes en el grupo de
everolimus fueron neutropenia febril, 10% frente a 1% pacientes en el
grupo placebo, pirexia en 5% pacientes vs 2%, neutropenia en 4%
vs 1%, anemia en 4% vs 1% y estomatitis en 3% pacientes
La razon mas comun para la interrupción del tratamiento fue progresión
de la enfermedad en el 68 % en el grupo de everolimus vs 78 % en el
grupo placebo.
Dos muertes en cada grupo se atribuyeron a los eventos adversos
Sobrevida libre de progresion- Forest plot
Discusión
La adición de everolimus a trastuzumab y vinorelbina mejoró
significativamente la SLP en pacientes con cáncer de mama
avanzado HER2 - positivo tratados previamente que progresaron
durante el tratamiento con trastuzumab.Una posible explicación de
este resultado es que la activación de la ruta PI3K/Akt/mTOR es
inhibida debido a mecanismos de escape HER2
En BOLERO - 3 , la combinación de trastuzumab más vinorelbina fue
elegido como el tratamiento de base. Esta combinación se ha
recomendado en las guías para el tratamiento de primera línea del
cáncer de mama avanzado, pero no ha sido completamente
investigado como segunda o tercera línea de tratamiento
La mediana de SLP fue de 7 meses reportados en el grupo de
everolimus se compara favorablemente con los resultados de
estudios previos.
estos resultados sugieren que la inhibición de mTOR con everolimus
puede ofrecer una nueva opción para el cáncer de mama avanzado
trastuzumab - resistente
Interpretación
La eficacia fue más pronunciada en pacientes RE negativos. La
inhibición aislada del receptor HER2 aumenta las vias de
señalización a través del receptor de estrógeno , lo cual afecta
eficacia de los agentes de her2. la combinación de everolimus y
trastuzumab podría mejorar si el receptor de estrógeno es
concomitantemente inhibido. Otros estudios deberían evaluar si los
pacientes con receptores de estrógenos y HER2 postivos se
beneficiarían de una combinación con terapia endocrina , trastuzumab
, e inhibidores de mTOR
El everolimus no afectó a la intensidad de la dosis de trastuzumab . La
dosis de everolimus utilizados en este estudio fue de 5 mg - inferior a
la utilizada para otras poblaciones. Los pacientes que recibieron
everolimus tuvieron una mayor tendencia a reacciones adversas
hematológicas
BOLERO 3 se realizo con una población definida solamente por el
estado de HER2 - positivo , debido a la ausencia de evidencia previa
sólida para otros biomarcadores .
Se exploro si la alteración de la vía PI3K/PTEN/Akt se correlaciona con
la sensibilidad a everolimus. la expresión baja de PTEN y alta pS6
parece estar asociado de forma significativa con una mayor
sensibilidad a everolimus . Estos datos sugieren que everolimus fue
capaz de contrarrestar la activación de la vía PI3K/Akt/mTOR en el
cáncer de mama trastuzumab - resistente , y que la identificación de
los pacientes que podrían obtener el máximo beneficio de la terapia
que contiene everolimus es posible
Everolimus proporciona menos beneficios a los pacientes con receptores
estrogénicos positivos y no hay evidencia de activación de la vía
PI3K/PTEN/Akt/mTOR
El papel de everolimus se debe considerar en el contexto de nuevos
agentes. puede ser particularmente eficaz en los pacientes RE
negativos, y en aquellos con baja y alta expresión de PTEN Y pS6
respectivamente
Los resultados de este estudio apoyan la idea de que , la resistencia al
trastuzumab se sustenta en la señalización intracelular alterada, y
justifica estrategias futuras que podrían incluir la combinación de
everolimus con terapias como emtansina trastuzumab y pertuzumab
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