E
L
I
R
E
O
M
US
EVEROLIMUS
PRECLINICA
CLINICA
Situación actual
Desarrollo futuro
FASE III (pivotal)
SECUENCIAL
RECORD 1
RECORD3
FASE IV (postautor)
REACT
COMBINACIÓN
Inh.mTOR
Endocrino
Hiperglucemia
Cardiovascular
Alergológicos
Hipertrigliceridemia
Hiperfosfatemia
G-I
Mucositis
Dermatológicos
Neumológicos
Neumonitis
Hematológicos
Linfopenia
Tej conectivo
Trombopenia
Inmunosupresión
everolimus
everolimus
RECORD 1
RECORD 1
RECORD 1
410 pacientes
C.Renal Células claras
Progresión/ intolerancia 1 ó 2 TKI
2:1
EVEROLIMUS 10 mg
PLACEBO
Progression Free Survival
RECORD 1
PFS
HR 0.3 (CI 95% 0.22-0.4)
P <0.0001
Eve 4 m vs Placebo 1.8 m
RECORD 1
OS
RECORD 1
Progression-free survival . Sensitivity Analyses predefinido por subgrupos (Rev Central Independiente)
Central review
Investigator review
MSKCC risk
Favourable
Intermediate
Poor
Previous treatment
Sorafenib only
Sunitib only
Both
Age
<65 years
≥65 years
Sex
Male
Female
Region
USA and Canada
Europe
Japan and Australia
0
0.2
0.4
0.6
0.8
In favour of everolimus
HR
0.30
0.31
P value
<0.0001
<0.0001
N
410
410
0.35
0.25
0.39
<0.0001
<0.0001
0.009
118
231
61
0.29
0.30
0.28
<0.0001
<0.0001
<0.0001
119
184
107
0.32
0.29
<0.0001
<0.0001
259
151
0.29
0.36
<0.0001
0.002
317
93
0.24
<0.0001
0.37
<0.0001
0.10
0.001
1
1.2
1.4
In favour of placebo
130
251
29
p values for subgroup analyses based on unstratifi ed log-rank test. R=hazard ratio
Motzer RJ, et al. Lancet. 2008;372:449-56.
RECORD 1
1 TKI previo (PFS)
HR 0.3
P <0.001
Eve 5.4 m
2 TKI previo (PFS)
HR 0.37
P <0.001
Eve 3.8 m
RECORD 1
Brazo
Respuesta objetiva
(Revisión independiente)
Everolimus Placebo
R,Parcial
3 (1%)
0
E.Estable
171 (63%)
44 (32%)
Progresión
53 (19%)
63(46%)
NA
45 (17%)
31(22%)
RECORD 1
everolimus
everolimus
≠
≠
REACT
REACT
Uso expandido
Cualquier histología
Uno ó más TKIs
Internacional
1360 pacientes
Objetivo: Seguridad
34 países
Eficacia
Tox Grado 3-4
REACT
REACT
16
14
12
10
8
6
4
2
0
A
ia
m
ne
A
c
fe
In
Es
s a
i ti e
at isn
m D
to
s
ne
o
ci
a
ig
t
Fa
N
s
iti
n
o
m
u
e
Grado 3-4
Anemia
Fatiga
Infecciones
ia
m
ne
is
om
t
Es
it
at
ec
a
a
ne
tig
s
i
a
D
F
f
In
em
ti s
c
i
u
o n rgl
m
e
eu Hip
N
Todos
Estomatitis
Neumonitis
s
ne
o
ci
Disnea
Hiperglucemia
ia
REACT
Administrativos
18%
Progresión
52%
Ef 2arios
20%
Retirada CI
Muerte
Otros
PRECLINICA
EVEROLIMUS
Situación actual
Desarrollo futuro
FASE III (pivotal)
SECUENCIAL
RECORD 1
RECORD3
CLINICA
FASE IV (postautor)
REACT
COMBINACIÓN
SECUENCIAL
RECORD 3
RECORD 3
N=390
EVEROLIMUS
SUNITINIB
SUNITINIB
EVEROLIMUS
End point primario:
No-inferioridad de Everolimus vs Sunitinib en PFS 1º linea
START
START
N=240
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
C
I
Ó
N
EVEROLIMUS
BEVACIZUMAB
PAZOPANIB
End point primario: TTP1+TTP2
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
C
I
Ó
N
EVEROLIMUS
BEVACIZUMAB
PAZOPANIB
COMBINACIÓN
TEMSIROLIMUS
BEVACIZUMAB
PAZOPANIB
EVEROLIMUS
SUNITINIB
SORAFENIB
IMATINIB
TEMSIROLIMUS
BEVACIZUMAB
PAZOPANIB
EVEROLIMUS
SUNITINIB
SORAFENIB
IMATINIB
TEMSIROLIMUS
BEVACIZUMAB
PAZOPANIB
EVEROLIMUS
X
SUNITINIB
SORAFENIB
X
IMATINIB
TEMSIROLIMUS
BEVACIZUMAB
PAZOPANIB
EVEROLIMUS
X
SUNITINIB
SORAFENIB
X
IMATINIB
Phase II
80% reducción tumoral en pacientes no pretratados
Phase II
Grado 3 (% )
Neutropenia
Grado 4(% )
3
0
1
0
4
1
23
3
15
0
Fatigue
11
1
Diarrhea
9
0
Hyperlipidemia
5
0
Constipation
5
0
Hypertension
4
0
Anorexia
4
0
Skin rash
3
0
3
0
0
0
Thrombocytopenia
Anemia
26%
Nonhematologic
Proteinuria
Mucositis/stomatitis
Nausea/vomiting
Epistaxis
15%
12%
TEMSIROLIMUS
BEVACIZUMAB
PAZOPANIB
EVEROLIMUS
X
SUNITINIB
SORAFENIB
X
IMATINIB
Este; 10%
N.A
10%
Progresión
22%
R. P
6%
E. E
62%
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
a
ig
t
Fa
A
ia
m
ne
e
ot
r
P
ri a
u
in
D
e
rr
a
i
a
R
h
as
N
ea
s
au
H
TA
H
FS
Todos
Anemia
Fatiga
Proteinuria
Diarrea
Rash
Nausea
HTA
HFS
RANDOMIZED Phase II
N=360
EVEROLIMUS
BEVACIZUMAB
1º LINEA
BEVACIZUMAB
End point primario: PFS 1º linea
+ IFN
CONCLUSIONES
Everolimus mejora PFS tras tto de primera línea con 1 ó 2 TKI
Cáncer renal cél Claras
Pendiente de testar en primera linea
Pendiente el valor y factibilidad d elas combinaciones
Anti-mTOR Class effects
Prospective Toxicity Evaluation and Clinical ManagemenT-III
ProTECT-III
Dr Ignacio Durán
Grupo de trabajo en toxicidades,
histologías infrecuentes y síndromes herediatrios
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